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La breviscapine remodèle le métabolisme myocardique du glucose et des lipides en régulant la sérotonine pour atténuer la cardiotoxicité induite par la doxorubicine

Meng-Jiao Li, 1 , 2 , † Wen-She Sun, 1 , † Yang Yuan, 1 , † Yu-Kun Zhang, 1 , 2 Qi Lu, 1 , 2 Yuan-Zhen Gao, 1 , 2 Ting Ye, 1 , 2 et Dong-Ming Xingauteur correspondant 1 , 3 ,*

Abstrait

Objectifs : Le médicament anticancéreux à large spectre doxorubicine (Dox) est associé à une incidence élevée de cardiotoxicité, ce qui affecte gravement l'application clinique du médicament et la qualité de vie des patients. Ici, nous évaluons comment Dox module l’énergie myocardique et la fonction contractile, ce qui pourrait faciliter le développement de médicaments protecteurs pertinents.

Méthodes : Les souris ont été soumises à un traitement à la doxorubicine et à la bréviscapine. La fonction cardiaque a été analysée par échocardiographie et la signalisation médiée par Dox a été évaluée dans des cardiomyocytes isolés. La double action cardioprotectrice et antitumorale de la bréviscapine a été évaluée dans des modèles de tumeurs mammaires de souris.

Résultats: Nous avons constaté que Dox perturbe le métabolisme énergétique du myocarde en diminuant l'absorption du glucose et en augmentant l'oxydation des acides gras, entraînant une diminution du taux de production d'ATP, une augmentation du taux de consommation d'oxygène et du stress oxydatif, ainsi que des déficits énergétiques supplémentaires pour améliorer l'absorption des acides gras du myocarde et stimuler la CIVD. développement. Fait intéressant, la breviscapine augmente l’efficacité de la production d’ATP et rétablit l’homéostasie énergétique du myocarde en modulant la boucle PI3K/AKT sérotonine-glucose-myocarde, augmentant ainsi l’utilisation du glucose par le cœur et réduisant l’oxydation des lipides. Il améliore l'autophagie mitochondriale via la voie PINK1/Parkin, élimine l'accumulation de mitochondries endommagées causée par Dox, réduit le degré de fibrose cardiaque et d'inflammation et rétablit l'homéostasie micro-environnementale cardiaque. Il est important de noter que ses faibles niveaux d’inflammation réduisent l’infiltration de cellules immunosuppressives myéloïdes, et cet effet est en synergie avec l’effet antitumoral du Dox.

Conclusion: Nos résultats suggèrent que la perturbation du réseau métabolique cardiaque par Dox est un facteur important de sa cardiotoxicité et que la sérotonine est un régulateur important du métabolisme myocardique du glucose et des lipides. L'homéostasie énergétique du myocarde et l'élimination rapide des mitochondries endommagées contribuent de manière synergique à la prévention de la cardiotoxicité induite par les anthracyclines et améliorent l'efficacité du traitement des tumeurs.

Mots clés: doxorubicine, DIC, bréviscapine, sérotonine, PINK1/Parkin

Introduction

L'antibiotique anthracycline doxorubicine (Dox) est un agent anticancéreux très efficace pour le traitement des tumeurs solides, des leucémies, des lymphomes et du cancer du sein (). L'utilisation de Dox peut entraîner une cardiomyopathie progressive, chronique et potentiellement mortelle, connue sous le nom de cardiomyopathie induite par Dox (CIVD) (; ). Notamment, chez les patients atteints de cancer, le risque de décès dû à une cardiotoxicité liée au médicament dépasse le risque de décès dû à la tumeur elle-même ou à une récidive (). Une CIVD résultant d'une cardiotoxicité peut survenir après l'administration de faibles doses de Dox en fonction de la sensibilité de l'individu (). Des études épidémiologiques ont montré que les anomalies métaboliques, telles que l'obésité, le diabète et les maladies du foie, entraînent un risque accru de CIVD et que Dox réduit fortement l'absorption du glucose par le cœur, ce qui suggère que Dox peut affecter le développement de la CIVD en perturbant le microenvironnement métabolique du cœur. Récemment, des études sur les mécanismes moléculaires potentiels de la CIVD se sont concentrées sur le déséquilibre de l'homéostasie du bœuf rouge, l'inhibition de la transcription par la topoisomérase IIβ (Top2b), le dysfonctionnement mitochondrial et le Ca.2+-gestion des anomalies (; ; ). Le cœur consomme la plus grande quantité d’énergie du corps et Dox remodèle le métabolisme cardiaque. Cependant, les modifications qui conduisent au développement du DIC ne sont pas entièrement comprises. Les stratégies thérapeutiques pour prévenir la CIVD par la régulation des réseaux métaboliques cardiaques n'ont pas été établies.

Le métabolisme énergétique cardiaque implique un ensemble complexe de voies d'interaction qui aboutissent à l'utilisation du substrat énergétique de chaque classe pour la production ou la biosynthèse d'ATP. La caractéristique la plus marquante du réseau est la flexibilité métabolique démontrée en réponse à divers stimuli, notamment les changements de développement, l'état nutritionnel, les conditions physiopathologiques chroniques et les interventions pharmacologiques.). Les mitochondries, qui sont des organites polyvalents qui représentent un tiers du volume des cardiomyocytes et génèrent non seulement plus de 95% de l'ATP utilisé par le cœur, mais régulent également l'homéostasie du calcium intracellulaire, la transduction du signal et la mort cellulaire, sont essentielles à la coordination de l'énergie. transduction (). Bien que le cœur soit capable d’utiliser toutes sortes de substrats énergétiques, notamment les glucides, les lipides, les acides aminés et les corps cétoniques, pour la production d’ATP, le substrat utilisé affecte l’efficacité cardiaque. Des concentrations élevées d'acides gras et l'oxydation sont associées à une diminution de l'oxydation du glucose dans le contexte de l'obésité et du diabète (; ). Le dysfonctionnement cardiaque est associé à une consommation accrue d'oxygène du myocarde, à une efficacité cardiaque réduite et à une augmentation du stress oxydatif, ce qui suggère qu'une oxydation accrue des acides gras (FAO) est préjudiciable à la fonction cardiaque (; ; ). L’un des mécanismes à l’origine des effets néfastes d’une FAO élevée est la diminution de l’efficacité de l’oxygène et une augmentation des niveaux de dérivés d’acides gras, ce qui peut réduire davantage l’efficacité en découplant les mitochondries. En fait, une élévation de la peroxydation lipidique (LP) est observée dans la CIVD, ce qui suggère qu'une FAO élevée pourrait être une voie clé pour les lésions cardiaques. Par conséquent, nous émettons l’hypothèse que le remodelage métabolique cardiaque pendant le traitement Dox augmente l’absorption et l’oxydation des acides gras, ce qui entraîne une faible efficacité de production d’ATP, accompagnée d’une consommation élevée d’oxygène et d’un stress oxydatif, et que la réduction de l’efficacité cardiaque, à son tour, se répercute sur une meilleure utilisation des acides gras. et les dommages mitochondriaux, qui à leur tour accélèrent la progression de la CIVD.

Il est intéressant de noter que des études épidémiologiques suggèrent que la consommation régulière d'aliments riches en flavonoïdes peut réduire le risque de nombreuses maladies cardiovasculaires, et il a été démontré que de nombreux composés flavonoïdes naturels protègent la fonction cardiaque (; ). Erigeron breviscapus, aussi connu sous le nom Asherpa bréviscapine ou Apocynum, est une herbe traditionnelle utilisée depuis plus de 600 ans. La bréviscapine est un composant flavonoïde de Erigeron breviscapus qui a un large éventail d’effets pharmacologiques, tels que des effets antioxydants, anti-inflammatoires et antitumoraux (; ). La breviscapine injectable est le médicament classique le plus largement utilisé pour le traitement des maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires en Chine, et c'est également un médicament important pour le traitement d'urgence dans les hôpitaux chinois. La breviscapine est appliquée cliniquement pour le traitement de l'hypertension, de l'embolie cérébrale et des maladies cérébrovasculaires depuis plus de 20 ans (). Cependant, il n’existe actuellement aucun rapport sur son effet protecteur contre les lésions cardiaques causées par les médicaments de chimiothérapie.

Dans cette étude, nous avons exploré les effets potentiels de la breviscapine sur la CIVD et ses mécanismes moléculaires possibles en établissant un modèle de lésion myocardique induite par l'anthracycline à l'aide de cardiomyocytes de rat H9c2 et de souris C57BL/6. Nous avons également systématiquement expliqué que la breviscapine peut améliorer l'efficacité de l'utilisation du glucose dans le myocarde grâce à la voie de la sérotonine ramifiée régulée par le glucose, exerçant ainsi des fonctions similaires à celles de l'insuline pour atteindre une efficacité de production d'ATP élevée et de faibles niveaux de stress oxydatif lors d'une consommation d'oxygène plus faible, et qu'elle peut activer le système classique. voie autophagique mitochondriale PINK1/Parkin pour éliminer l'accumulation de mitochondries endommagées induite par Dox, coordonner la régulation du stress oxydatif et de la production d'énergie et restaurer progressivement l'homéostasie du microenvironnement cardiaque. On pense que la bréviscapine est un nouvel agent protecteur potentiel contre la cardiotoxicité induite par la doxorubicine.

Matériels et méthodes

Toutes les études sur les animaux ont été approuvées et réalisées conformément aux directives du comité de protection et d'utilisation des animaux de l'Université de Qingdao.

Réactifs

Les réactifs suivants ont été utilisés : DMEM, FBS, pénicilline/streptomycine (Meilunbio, Dalian, Chine), kits cTnI Elisa (Sangon Biotech, Shanghai, Chine), kits TNF-α, IL-1β et IL-6 Elisa (MyBioSource, San Diego, États-Unis), kits MDA, kits SOD et kits NADH (Solarbio, Pékin, Chine), kits CCK-8 (Beyotime Biotechnology, Shanghai, Chine), kits fluorimétriques ROS, colorant fluorescent JC-1, kits d'extraction de protéines et kits BCA (Meilunbio, Dalian, Chine). IL-1 (1:100), PINK1 (1:1 000), Parkin (1:1 000), AMPK (1:1 000), Akt (1:1 000), P13K (1:1 000), Tom20 (1:1 000) , la β-tubuline (1: 1 000), mTOR (1: 1 000) et un anticorps GAPDH conjugué à la HRP (1: 1 000) ont été obtenus auprès d'Abclonal Biotechnology (Wuhan, Chine). Le tampon de lyse RIPA et le tampon de chargement ont été achetés auprès de Meilunbio (Dalian, Chine). Les membranes PVDF ont été obtenues auprès de Merck (New Jersey, États-Unis). Le DMSO a été acheté chez Macklin (Shanghai, Chine) et la doxorubicine, la breviscapine et le dexrazoxane ont été achetés chez Widely (Wuhan, Chine). L'inhibiteur Mdivi-1 a été acheté auprès de Selleck Chemicals (Houston, États-Unis).

Conditions de culture cellulaire et lignées cellulaires

Le milieu de culture et les suppléments pour la culture cellulaire ont été achetés auprès de Gibco-Invitrogen (Carlsbad, Californie, États-Unis) et les ustensiles en plastique ont été achetés auprès de Corning (Corning, NY, États-Unis). Des cellules de cardiomyoblastes embryonnaires H9c2 dérivées du cœur de rat (ATCC, CRL-1446) ont été cultivées dans du DMEM contenant 10% de sérum de veau fœtal, 100 unités/ml de pénicilline G sodique et 100 µg/ml de sulfate de streptomycine (37°C, 5% CO2). Des cellules de cancer du sein métastatiques humaines MCF-7 (iCell, iCell-h129) ont été cultivées dans 1 640 milieux additionnés de sérum bovin fœtal 10%, 100 unités/ml de pénicilline G sodique et 100 µg/ml de sulfate de streptomycine. Des cellules de cancer du sein de souris 4T1 (ATCC, FS-0158) ont été cultivées dans un milieu DMEM additionné de sérum bovin fœtal 10%, 100 unités/ml de pénicilline G sodique et 100 µg/ml de sulfate de streptomycine.

Les cellules ont été passées régulièrement lorsqu'elles ont atteint la confluence 80-90% et ensemencées dans des plaques à 96 puits (1 × 104 cellules/puits). Les cellules H9c2 ont été exposées à un contrôle, 5 µM de Dox (), 5 µM Dox + 20 µM Dexra (), ou 5 μM de Dox + 200 μM de breviscapine () pendant 24 h, respectivement. Les cellules traitées uniquement avec du DMEM ont été utilisées comme contrôles à blanc et Dexra a été utilisé comme contrôle positif. Enfin, nous avons également injecté du Mdivi-1 (5μM, dans du DMSO), un inhibiteur de la division mitochondriale ().

Évaluation du stress oxydatif

Les niveaux de ROS intracellulaires ont été mesurés à l'aide du colorant fluorescent DCFH-DA conformément aux instructions du fabricant. En bref, une solution de DCFH-DA (1 µM) a été préparée dans du PBS et ajoutée à des cellules H9c2 cultivées dans une plaque à 6 puits avant incubation à 37 ° C pendant 30 min. Après incubation, les cellules ont été lavées avec du PBS. Des photomicrographies fluorescentes ont été prises avec un grossissement de 20 × à l'aide d'un microscope à fluorescence de Leica Microsystems, Ltd. Les niveaux de ROS ont été quantifiés avec un cytomètre en flux Beckman (Beckman, Californie, États-Unis).

Détermination des indices enzymatiques

L'activité de la SOD et du NADH a été mesurée à l'aide d'un kit de test d'activité conformément aux instructions du fabricant. L'absorbance et la luminescence ont été mesurées à l'aide d'un lecteur de microplaques (Perkin Elmer, Massachusetts, États-Unis).

Microscopie électronique

Les cellules ont été fixées avec un fixateur de glutaraldéhyde 0, 51 TP3T à 4 ° C pendant 15 à 30 min et ont été collectées par centrifugation à 10 000 à 13 000 tr / min pendant 5 min. Les cellules ont ensuite été fixées avec du glutaraldéhyde 3% à 4 ° C pendant une nuit, puis traitées avec du tétroxyde d'osmium 1% à température ambiante pendant 2 h. Ensuite, les échantillons ont été déshydratés dans un gradient d'acétone, incorporés dans de l'Epon 812, soumis à un positionnement optique et découpés en sections ultrafines. Les coupes ont été doublement colorées avec de l'acétate d'uranyle et du citrate de plomb. L'ultrastructure mitochondriale a été examinée à l'aide d'un microscope électronique à transmission H-7650 (Hitachi, Toyko, Japon).

Détermination de la respiration mitochondriale

Environ 106 les cellules ont été utilisées pour mesurer la respiration mitochondriale avec un respiromètre O2K (Oroboros Instruments, Autriche). La concentration en oxygène a été déterminée et analysée à l'aide du logiciel Oroboros DatLab 7.4. En bref, un état respiratoire de fuite a été enregistré dans les cellules seules, le transfert d'électrons a été couplé à la phosphorylation par l'ajout de 5 mM d'ADP et une respiration d'état 3 soutenue par le complexe I a été enregistrée. La respiration maximale à l'état 3 avec apport d'électrons parallèles du complexe I et du complexe II a été enregistrée grâce à l'ajout de 10 mM de succinate, et la respiration soutenue par le complexe II a été mesurée en présence de 6,25 µM de roténone. La capacité maximale de transfert d'électrons a été enregistrée en présence de 5 µM de cyanure de carbonyle p-(trifluoro-méthoxy)phényl-hydrazone (FCCP). Enfin, de l'antimycine (Ama), qui complète le complexe Ⅲ et bloque tout transport d'électrons, a été administrée et le taux de consommation d'oxygène a été mesuré en tant que consommation d'oxygène non mitochondriale.

Détermination des modifications du potentiel de membrane mitochondriale (ΔΨm)

La coloration à l'iodure de 5,5 ', 6,6'-tétrachloro-1,1 ', 3,3'-tétraéthylbenzimidazolylcarbocyanine (JC-1) a été utilisée pour évaluer le potentiel de membrane mitochondriale dans les cellules H9c2. En bref, selon les conditions expérimentales prédéterminées, les cellules H9c2 ont été lavées avec une solution saline tamponnée au phosphate de Dulbecco (DPBS) chaude avant d'être colorées avec 100 μL de solution JC-1 2 μM (mélangées dans du DMEM sans rouge de phénol) et incubées sous culture cellulaire standard. conditions pendant 30 minutes dans l’obscurité. Après incubation, les cellules ont été lavées avec du DPBS chaud et des photomicrographies à fluorescence ont été prises avec un grossissement de 20 fois à l'aide d'un microscope à fluorescence inversé Leica Microsystems CMS GmbH (Leica Camera AG, Barnack, allemand).

Immunofluorescence

Pour évaluer la localisation mitochondriale, les cellules cultivées sur des lamelles ont été lavées avec du PBS froid et fixées avec du paraformaldéhyde 4% pendant 15 min. Ensuite, les cellules ont été perméabilisées avec du Triton X-100 0,5% pendant 20 min et bloquées avec du sérum de chèvre 5% pendant 30 min. Les cellules ont été incubées avec des anticorps primaires pendant une nuit à 4°C et avec des anticorps secondaires pendant 1 h. Après trois lavages, les cellules ont été colorées avec du 4′-6-diamidino-2-phénylindole (DAPI) et imagées avec un microscope confocal à balayage laser.

Mesure de l'ATP

De plus, la concentration intracellulaire d'ATP a été mesurée à l'aide d'un kit de test d'ATP suivant le protocole du fabricant. Les cellules ont été lysées dans le tampon de lyse par pipetage répété et centrifugées à 4 ° C et 13 000 g pendant 10 min. Les surnageants ont été utilisés pour l'analyse des niveaux d'ATP et les concentrations de protéines ont été déterminées par le test BCA. Un volume de cinquante microlitres de surnageant a été ajouté à 100 µl de solution de détection d'ATP, incubé à température ambiante pendant 5 minutes et mélangé immédiatement, et la luminescence a été déterminée à l'aide d'un luminomètre (Flex Station 3). La concentration d'ATP a été calculée selon une courbe standard et convertie en nmol/μg de protéine.

Western blot

L'expression des protéines a été évaluée par Western blot et quantifiée par densitométrie. Les cellules H9c2 traitées au Dox et Dox + Brev dans des boîtes de culture cellulaire de 10 cm ont été lysées avec le tampon de lyse RIPA. Prendre 5 mg de tissu et ajouter 10 ml de tampon de lyse. La méthode Bradford a été utilisée pour mesurer la concentration en protéines, en utilisant la BSA comme étalon. Des quantités équivalentes de protéines ont été mélangées avec du tampon de chargement (5X) et bouillies à 95 ° C pendant 5 min. Les protéines ont ensuite été résolues par électrophorèse sur des gels SDS-polyacrylamide 10% – 12% (SDS – PAGE) et transférées sur des membranes PVDF. Après blocage avec du lait 5% dans du TBST pendant 2 h à température ambiante, les membranes ont été incubées pendant une nuit à 4 ° C avec des anticorps spécifiques, tels que le GAPDH polyclonal de lapin. L'analyse WB de l'expression et de la phosphorylation des protéines a été réalisée à l'aide d'anticorps contre l'AMPK, Parkin, PINK1, Akt, PI3K, Tom20 et GAPDH a été utilisée comme contrôle interne. Des signaux spécifiques ont été visualisés à l'aide du système Bio-Rad gel doc (Bio-Rad Laboratories, Californie, États-Unis). Les données sont présentées sous forme de moyenne ± SD (n = 3) et quantifié par analyse ImageJ.

Élevage

Des souris femelles C57BL/6 âgées de huit semaines (SiPeiFu, Pékin, Chine) ont été utilisées dans les expériences. Les animaux ont été hébergés dans des cages et selon un cycle de lumière de 12 h/12 h d'obscurité à une humidité de 50% et à 25°C ± 2°C. Les animaux ont eu libre accès à un régime alimentaire standard en granulés et à de l’eau. Le plasma a été obtenu par centrifugation à 200 g pendant 10 min à 4 °C et conservé à -80 °C avant extraction.

L'enquête est conforme aux Guide pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire publié par les National Institutes of Health des États-Unis (NIH Publication No. 85-23, révisé 1985).

Protocoles expérimentaux sur animaux

Les souris ont été réparties au hasard dans six groupes de traitement, dont un groupe témoin, un groupe modèle (groupe Dox), des groupes Dox + Brev à trois doses et un groupe Dox + Dexra.

Pour imiter les schémas thérapeutiques humains, une dose cumulée de 12 mg/kg de Dox a été administrée via trois injections ip hebdomadaires (4 mg/kg aux jours 0, 7 et 14) sauf pour le groupe témoin.

Pour étudier l'effet de Brev in vivo, les souris ont été traitées avec Brev, suivie d'une injection ip quotidienne de 4,8 et 16 mg/kg de Brev pendant 3 semaines, et les souris du groupe de traitement Dox + Dexra ont reçu 12 mg/kg de Dexra par injection intrapéritonéale pendant 3 semaines en plus de Dox. traitement. (). Brev et Dexra ont été traités après des injections de Dox. La survie a été surveillée quotidiennement et la fonction cardiaque a été évaluée par échocardiographie, 3 semaines après la première injection de Dox ().

Le groupe témoin a reçu une injection du même volume de solution saline normale. Les souris ont été sacrifiées 1 semaine après l'administration de Dox.

Études sur les tumeurs

Des souris ont reçu une injection sous-cutanée de 1 × 105 Cellules tumorales du sein 4T1. Une semaine après l'injection cellulaire, lorsque le diamètre moyen des tumeurs était supérieur à 2 mm, les souris ont été traitées avec du Dox ou de la bréviscapine comme décrit précédemment. La taille de la tumeur a été mesurée deux fois par semaine pendant 4 semaines maximum et les volumes tumoraux ont été calculés avec l'équation suivante : V = 4π/3×(L/2)2× (W/2), où V, L et W représentent le volume, la longueur et la largeur de la tumeur, respectivement.

18Imagerie TEP/CT au F-fluorodésoxyglucose

Des souris des groupes Dox et Breviscapine (à jeun pendant la nuit) ont été anesthésiées avec de l'isoflurane 2% et injectées avec environ 11 MBq / 0,2 ml de PET au fluorodésoxyglucose (FDG). via une veine de la queue, puis sont retournés dans leurs cages. Quarante minutes plus tard, les souris ont été à nouveau anesthésiées avec de l'isoflurane 2% et placées sur un lit stéréotaxique dans un microPET Focus 220 (société Siemens, Berlin, Allemagne). Une TEP statique de 20 minutes a ensuite été initiée. Ensuite, les souris ont été photographiées dans un microCAT II (société Siemens, Berlin, Allemagne) à une intensité de faisceau de rayons X de 180 mAs et une tension de tube à rayons X de 80 kVp pour un co-enregistrement anatomique avec les images TEP.

Les patients

Après plus de 4 heures de jeûne et en s'assurant que la glycémie était inférieure à 120 mg/dl, tous les patients ont reçu une administration intraveineuse de 18F-FDG (5,5 MBq/kg). Les scans TEP/CT ont été démarrés 60 minutes après l'injection à l'aide d'une biographie combinée TEP/CT (société Siemens, Berlin, Allemagne). Tous les scans ont été effectués dans un modèle tridimensionnel. Un scanner à faible dose a d'abord été obtenu pour la correction de l'atténuation et la corrélation anatomique. L'autorisation éthique est conforme au Guide du document d'approbation du comité d'éthique publié par l'hôpital affilié de l'Université de Qingdao (QDU-HEC-2022057).

Analyse de la fonction cardiaque et histopathologie

Le tissu cardiaque de souris de chaque groupe a été stocké dans du paraformaldéhyde 4%, incorporé dans de la cire de paraffine et coupé en série en sections de 4 mm. Les coupes de tissus ont été déparaffinées via immersion dans du xylène (3 fois, pendant 5 min chacune) et réhydratée à l'aide d'une série descendante d'alcools (alcool 100%, 90%, 85% et 75%, 5 min chacun). Les coupes ont été colorées à l'hématoxyline et à l'éosine pour analyse histologique. Les échantillons de biopsie ont été colorés à l'aide de la coloration trichrome de Masson pour étudier tout changement morphologique et fibrotique dans le cœur. La coloration bleue représentait une accumulation de collagène. L'immunohistochimie a été réalisée à l'aide des kits de coloration Histone Simple (Nichirei, Tokyo, Japon) conformément aux instructions du fabricant. Les coupes ont été traitées pendant 15 minutes avec du 3% H2O2 dans du méthanol pour inactiver les peroxydases endogènes, puis ont été incubées à température ambiante pendant 1 heure avec les anticorps primaires IL-1, 1:100. L'ultrastructure a ensuite été observée avec un grossissement de 20 × à l'aide d'un microscope à fluorescence inversée CMS GmbH de Leica Microsystems (Leica Camera AG, Barnack, Allemagne).

Mesure des niveaux de glucose

Les souris ont été maintenues avec un régime alimentaire normal. Le jour de l'expérimentation, les souris ont été mises à jeun pendant 6 heures (à partir de 8 heures du matin) et du sang a été collecté. via la veine caudale pour la mesure des niveaux de glucose.

Les cellules de cardiomyoblastes de rat H9c2 ont été lavées avec une solution saline tamponnée au phosphate (PBS), centrifugées et broyées par ultrasons, puis incubées dans des conditions de culture cellulaire standard pendant 10 min. Après incubation, l'absorbance a été mesurée à l'aide d'un lecteur de microplaques (Perkin Elmer, Massachusetts, États-Unis).

Dosage immuno-enzymatique

Les tissus de souris ont été lysés avec le tampon de lyse. Les échantillons ont été soniqués avec un homogénéisateur Qsonica en utilisant des impulsions de 30 Hz pendant 20 secondes, puis centrifugés à 12 000 g pendant 10 min. Le surnageant a été collecté, aliquoté dans des flacons de 200 µl et conservé à -80 °C. Les concentrations en protéines des échantillons ont été quantifiées par le test BCA. Les échantillons ont été analysés à l’aide de kits de dosage immuno-enzymatique pour le TNF-α, l’IL-1β et l’IL-6 conformément au protocole du fabricant. La densité optique a été mesurée à 450 nm à l'aide d'un lecteur de microplaques VICTOR Nivo™ (Perkin Elmer, Massachusetts, États-Unis).

Détermination des changements dans le métabolome de la souris

Les échantillons de sang ont été remis en suspension, incubés sur de la glace, centrifugés, dilués jusqu'à la concentration finale et centrifugés. Enfin, le surnageant a été injecté dans le système LC-MS/MS pour analyse. Les analyses UHPLC-MS/MS ont été réalisées à l'aide d'un système Vanquish UHPLC (Thermo Fisher, Massachusetts, États-Unis) couplé à un Orbitrap Q Exactive.MT Spectromètre de masse HF (Thermo Fisher, Massachusetts, États-Unis). Les métabolites identifiés ont été annotés à l'aide de la base de données KEGG, de la base de données HMDB et de la base de données LIPID Maps. L'analyse en composantes principales (ACP) et l'analyse discriminante partielle des moindres carrés (PLS-DA) ont été réalisées à l'aide de MetaX. Nous avons appliqué une analyse univariée (t-test) pour calculer la signification statistique (p-valeur). Métabolites avec un VIP>1, p une valeur <0,05 et un facteur de variation ≥2 ou ≤0,5 ont été considérés comme des métabolites différentiellement abondants.

analyses statistiques

Les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide d'ANOVA avec IBM SPSS Statistics (V19.0, America). Les données sont présentées sous forme de moyenne ± SD (n = 6-9). p < 0,05 a été considéré comme significatif.

Résultats

Les anthracyclines réduisent le métabolisme du glucose dans le myocarde et augmentent l'utilisation des acides gras

Nous avons d'abord étudié 18Images TEP/TDM au F-FDG des cœurs de patients traités par chimiothérapie aux anthracyclines et de patients sans chimiothérapie, et l'analyse des données a montré (Figure 1A) une tendance à une diminution de l'absorption du glucose myocardique chez les patients traités par chimiothérapie. Nous avons prédit que les modifications de ce paramètre pourraient être corrélées à la cardiotoxicité induite par les anthracyclines. Pour vérifier le lien intrinsèque entre les anomalies métaboliques et la CIVD, nous avons établi un modèle murin de CIVD induite par Dox, et le 18Les résultats de la TEP au F-FDG ont montré que l'absorption cardiaque était significativement plus faible chez les souris traitées au Dox que chez les souris non traitées après 4 semaines (Figure 1B). Ceci suggère que les anthracyclines affectent le métabolisme du glucose myocardique chez les patients et les modèles murins.

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(UN) Une concentration de 18F-FDG absorbé par le cœur des patients traités par chimiothérapie et sans chimiothérapie. (B) 18Acquisition d'images TEP/CT F-FDG et cardiaque 18Absorption du F-FDG. (C) Carte thermique des souris traitées au Dox. (D) Teneur en MDA dans les cellules H9c2. (E) Coloration HE montrant que Dox a réduit la taille des cardiomyocytes. Contrôle contre Dox : ***p < 0,0005, **p < 0,005, *p <0,05, moyenne ± SD. n = 6–9.

Dans des conditions normales, le myocarde utilise principalement des sucres et des lipides pour son approvisionnement énergétique, les sucres et les lipides représentant respectivement environ 20% – 30% et 60% de l'énergie myocardique ; de plus, le glucose est plus efficace pour produire de l’ATP (). On ne sait pas clairement comment le cœur s'adapte au remodelage du métabolisme énergétique dans le myocarde par des interventions chimiothérapeutiques et si de telles altérations affectent l'homéostasie cardiaque et conduisent au développement d'une CIVD. En analysant les données métabolomiques de souris (Figure 1C), nous avons constaté que les métabolites qui présentaient des niveaux accrus après une exposition au Dox étaient principalement impliqués dans la classification des lipides et que la diminution des niveaux d'indicateurs du métabolisme du glucose tels que le D-glucose-6-phosphate et l'AKG était évidente. De plus, l'analyse d'enrichissement KEGG a montré que les voies métaboliques des lipides étaient significativement modifiées après l'exposition au Dox (Figure supplémentaire S1). Le niveau du métabolite FAO MDA dans le myocarde (Figure 1D) était significativement élevé après le traitement Dox. Cela suggère que le métabolisme du glucose dans le cœur est altéré après l'intervention de Dox et est remplacé par une combustion accrue des lipides, qui est relativement moins économe en énergie. Ce métabolisme lipidique inadéquat provoque l'accumulation d'une grande quantité de lipides dans le myocarde, et la coloration pathologique a révélé un grand nombre de vacuoles lipidiques dans le cœur des animaux exposés au Dox, conduisant à une stéatose cardiaque (Figure 1E).

Les anthracyclines augmentent la consommation d'oxygène du myocarde et diminuent le taux de production d'ATP

Il est intéressant de noter que cette compensation métabolique a augmenté les niveaux de ROS dans le myocarde, conduisant à un stress oxydatif plus élevé (Figure 2A). L'analyse du métabolisme énergétique O2K a montré que Dox augmentait la consommation d'oxygène du myocarde (Figure 2B) et conduit à une hyperpolarisation de la membrane mitochondriale (Figure 2C) (c'est également un signe de niveaux élevés de stress oxydatif mitochondrial et est souvent observé dans les modèles d'ischémie-reperfusion cardiaque). La coloration JC-1 a également montré que l'exposition au Dox provoquait une augmentation du potentiel membranaire (intensité de fluorescence rouge améliorée) dans quelques cellules survivantes (Figure 2D). Bien que des processus compensatoires tels qu’une consommation accrue d’oxygène et une oxydation des lipides se soient produits dans le cœur, le taux de production d’ATP dans le myocarde a malheureusement été considérablement réduit en réponse à la réduction du métabolisme du glucose (Figure 2E). La comparaison du taux de consommation d'oxygène et du taux de production d'ATP a montré que l'exposition au Dox entraînait la consommation d'une grande quantité d'oxygène par le myocarde mais la production d'une petite quantité seulement d'ATP (Figure 2F), augmentant considérablement la charge sur le cœur. Ce déficit de production d'énergie a provoqué une augmentation significative du niveau du récepteur énergétique AMPK dans le groupe Dox (Figure 2G). Par conséquent, nous émettons l’hypothèse que le cœur présente un taux de consommation d’oxygène élevé et un faible taux de production d’ATP en réponse à une altération du métabolisme du glucose provoquée par les anthracyclines et que ce phénomène ne répond pas pleinement aux besoins énergétiques du myocarde mais conduit à un stress oxydatif excessif. On suppose donc qu’en réponse au déficit énergétique, l’oxydation des lipides dans le cœur augmente et que davantage de ROS s’accumulent, et que cette mauvaise voie de rétroaction pourrait être un facteur important de la CIVD.

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(UN) Intensité de la coloration ROS dans les cellules H9c2. (B) Consommation cardiaque d'oxygène dans les cellules H9c2. (C) Le potentiel de membrane mitochondriale. (D) Coloration JC-1 et graphique à barres. (E) Teneur en ATP dans les cellules H9c2. (F) Le rapport production d’ATP/consommation d’oxygène dans les cellules H9c2. (G) Les niveaux d'expression de l'AMPK et de la β-tubuline ont été mesurés in vitro par WB. Contrôle contre Dox : ***p < 0,0005, **p < 0,005, *p <0,05, moyenne ± SD. n = 6–9.

Le nouvel agent cardioprotecteur breviscapine favorise le métabolisme cardiaque du glucose et inhibe la cardiomyopathie induite par Dox

Inspirés par les résultats susmentionnés, nous avons étudié l’effet protecteur du flavonoïde breviscapine, utilisé pour traiter les maladies cardiovasculaires, contre la progression de la CIVD d’un point de vue métabolique. Le protocole expérimental est présenté dans Figure 3A, et 18L’imagerie TEP/CT F-FDG a été réalisée sur des souris 1 semaine après la première injection de doxorubicine. Comme représenté sur la Figure 3B, l'absorption cardiaque était significativement plus élevée dans le groupe traité par la breviscapine que dans le groupe traité par le Dox seul, ce qui suggère que l'intervention par la breviscapine pourrait inverser la diminution du métabolisme cardiaque du glucose induite par le Dox et remodeler le métabolisme énergétique cardiaque. La fonction cardiaque et les changements pathologiques après le traitement par la breviscapine ont ensuite été examinés et le médicament clinique dexrazoxane (Dexra) a été utilisé comme contrôle positif. L'échocardiographie en Figure 3C ont montré que LVEF et LVFS dans le groupe Dox étaient significativement inférieurs à ceux du groupe témoin, et que LVESV et LVD étaient significativement supérieurs à ceux du groupe témoin. Ces résultats suggèrent que la fonction systolique ventriculaire gauche des souris a diminué après le traitement par Dox et que la lésion myocardique induite par Dox dans cette étude était similaire à une cardiomyopathie dilatée. Dox a réduit la fonction systolique, ce qui est similaire à ce qui a été rapporté précédemment (; ). Toutes les fonctions ont été restaurées dans le cœur des animaux traités avec Brev et Dox par rapport à ceux des animaux traités uniquement avec la doxorubicine. Le cTnI est un biomarqueur des lésions myocardiques (). La concentration de cTnI était significativement augmentée chez les souris traitées avec la doxorubicine seule par rapport à celles du groupe témoin, et différentes concentrations de Brev ont montré de meilleurs effets (Figure 3D). De plus, la coloration des tissus cardiaques pathologiques après différents traitements a montré que la structure du tissu cardiaque chez les souris du groupe témoin était normale. Contrairement à celles du groupe témoin, les souris du groupe Dox présentaient un grand nombre de lésions cardiaques, notamment une nécrose, un œdème intracellulaire, un trouble et une rupture myofibrillaires et une dégénérescence ondulée des fibres cardiaques. Il est intéressant de noter que le préconditionnement avec la breviscapine a permis d'éviter ce type de lésion, d'atténuer l'accumulation excessive de lipides cardiaques et de restaurer l'homéostasie myocardique (Figure 3F). La coloration Masson du myocarde a montré que la fibrose interstitielle était significativement augmentée après le traitement Dox et que l'intervention Brev réduisait le degré de fibrose cardiaque (Figure 3E). Les données d'échographie cardiaque ont montré que les LVESV et LVID étaient significativement plus élevés dans le groupe Dox que dans le groupe témoin, suggérant un élargissement du diamètre de la cavité ventriculaire et que le traitement par la bréviscapine pourrait atténuer considérablement ces changements. Ces résultats suggèrent que la breviscapine peut remodeler le métabolisme cardiaque, augmenter l'absorption cardiaque du glucose, réduire la stéatose cardiaque et atténuer le dysfonctionnement cardiaque induit par la doxorubicine et les modifications de la morphologie du myocarde.

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(UN) Protocole schématique pour les traitements chez la souris. (B) 18L’imagerie TEP/CT au F-FDG a été réalisée sur des souris 1 semaine après la première exposition au Dox et la concentration de 18F-FDG absorbée par le cœur. (C) Échocardiogrammes montrant que la breviscapine empêchait la dilatation ventriculaire gauche induite par Dox. Échocardiogrammes représentatifs à axe court en mode M montrant que Dox induisait une dilatation ventriculaire gauche et que la breviscapine exerçait des effets protégés dans le groupe Dox + Brev. La FE et la FS en diastole étaient significativement plus faibles chez les souris traitées à la breviscapine que chez celles traitées au Dox, et la FC était significativement plus élevée. (D) La breviscapine a réduit la concentration de cTnI. (E) Coloration de Masson montrant que la breviscapine réduisait le degré de fibrose cardiaque induit par Dox. (F) Coloration HE montrant que la breviscapine protège contre la réduction de la taille des cardiomyocytes induite par Dox dans le cœur. Contrôle vs Dox, 4 mg/kg, 8 mg/kg ou 16 mg/kg Brev vs Dox et Dexra vs Dox : ***p < 0,0005, **p < 0,005, *p <0,05, moyenne ± SD. n = 6–9.

La breviscapine remodèle le métabolisme cardiaque du glucose et des lipides en régulant les taux sériques périphériques et l'expression de l'AKT myocardique

Ensuite, nous avons étudié comment la breviscapine régule l’équilibre du métabolisme des sucres et des graisses. Comme représenté sur la Figure 4E, le niveau de sérotonine dans le sérum périphérique chez les souris traitées par la bréviscapine a été considérablement augmenté par rapport à celui des souris traitées par Dox, et le degré de diminution a montré une relation linéaire avec la dose de bréviscapine, une diminution de plus de 95% étant observé dans le groupe recevant la dose élevée. La sérotonine (5-HT) est une monoamine qui remplit diverses fonctions dans les systèmes neuronaux et non neuronaux (). Dans le système nerveux central, la 5-HT agit comme un neurotransmetteur qui régule l'humeur et le comportement alimentaire (). Des études récentes ont montré que la 5-HT périphérique joue un rôle important dans la régulation métabolique des tissus périphériques en inhibant la thermogenèse adaptative dans le tissu adipeux brun. L'inhibition de la synthèse de 5-HT réduit la prise de poids et améliore le dysfonctionnement métabolique dans un modèle murin d'obésité induite par l'alimentation (; ). Des études d'association à l'échelle du génome ont également révélé un lien génétique entre le système sérotoninergique et l'obésité. La sérotonine a deux effets différents sur le métabolisme du glucose : elle induit directement la sécrétion d'insuline dans les cellules B pancréatiques, abaissant ainsi la glycémie ; et il inhibe l'absorption du glucose sanguin par les tissus autres que le foie et les muscles squelettiques, augmentant ainsi le taux de sucre dans le sang (; ; ). Des études ont montré que le traitement à la sérotonine peut entraîner une augmentation soudaine et importante de la glycémie, mais la manière dont la sérotonine inhibe l'absorption tissulaire du glucose sanguin reste floue. Nos résultats expérimentaux ont montré qu'après un traitement par la bréviscapine, les taux périphériques de sérotonine diminuaient fortement, correspondant à une augmentation de l'apport cardiaque en glucose (Figure 4E), tandis que l'apport hépatique en glucose n'a pas changé de manière significative (Figure supplémentaire S2) et les taux de glycémie à jeun (FBG) ont diminué (Figure 4A). Dans le groupe breviscapine, une supplémentation supplémentaire en 5-HT a augmenté le taux de sérotonine chez la souris et diminué l'absorption cardiaque du glucose (Figure 4B). Pour analyser plus en détail la façon dont la sérotonine régule le métabolisme des cardiomyocytes, nous avons ajouté du 5-HT supplémentaire pour augmenter les niveaux de sérotonine chez les souris modèles de lésions myocardiques induites par Dox, puis avons collecté les cœurs des souris pour une analyse du transcriptome. Les résultats ont montré que l'oxydation des acides gras dans le groupe traité avec Dox et 5-HT était significativement plus élevée que celle du groupe Dox seul (Figure supplémentaire S3). Nous avons ensuite analysé les changements dans la voie PI3K-protéine kinase B (Akt/PKB), un régulateur important du métabolisme du glucose myocardique qui joue un rôle important dans la régulation de l'absorption du glucose ; favoriser la division cellulaire, la prolifération et la survie ; et inhiber l'apoptose. Les résultats ont montré que l’ajout de 5-HT inhibait directement l’expression génique d’Akt mais ne modifiait pas de manière significative le niveau de la sous-unité catalytique PI3K ou la sous-unité régulatrice (Figure 4C). La perte d'AKT réduit la capacité des cardiomyocytes à métaboliser le glucose. Ces résultats suggèrent que la breviscapine soulage l'effet inhibiteur de la sérotonine sur l'absorption tissulaire du glucose en réduisant considérablement le niveau de sérotonine et assure l'absorption du glucose du sang dans des conditions pathologiques, révélant la possibilité que l'organisme puisse participer à la régulation du métabolisme cardiaque. remodelage grâce aux neurotransmetteurs. Plus important encore, la breviscapine, en tant que médicament cardiovasculaire couramment utilisé en Chine, peut réduire les taux de sérotonine périphérique de plus de 90% et a un effet plus robuste que la fluoxétine, un inhibiteur classique de la recapture de la sérotonine, dans le traitement de l'hypertrophie myocardique et de l'insuffisance cardiaque induite par le métabolisme du glucose myocardique. et le diabète, représentant un nouvel agent sûr pour le traitement de la cardiotoxicité induite par Dox. Des études épidémiologiques ont également montré que le diabète augmente le risque de cardiotoxicité induite par Dox ; ainsi, cette étude fournit une stratégie de traitement potentielle pour les patients atteints de diabète et de cancer ().

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(UN) Glycémie à jeun chez la souris. (B) Une concentration de 18F-FDG absorbé par le cœur après supplémentation en 5-HT. (C) La carte thermique de l’analyse du transcriptome après supplémentation en 5-HT. (D) Les niveaux d'expression de PI3K, Akt et GAPDH ont été mesurés in vitro par WB. (E) Le niveau de sérotonine dans le sérum périphérique chez la souris. (F) Le niveau de D-glucose 6-phosphate chez la souris. (G) Le niveau d'acide α-cétoglutarique chez la souris. Contrôle vs Dox, 4 mg/kg, 8 mg/kg ou 16 mg/kg Brev vs Dox et Brev+5-HT vs Brev : ***p < 0,0005, **p < 0,005, *p <0,05, moyenne ± SD. n = 6–9.

Sur la base de ces résultats, nous avons étudié comment la breviscapine régule le glucose. Utilisation par le cœur. Les résultats ont montré que l’expression de la protéine PI3K chez les souris exposées au Dox était significativement diminuée et que le niveau d’expression de la protéine PI3K dans le tissu cardiaque était significativement augmenté après l’intervention par la breviscapine. Il est intéressant de noter que l'expression de l'AKT a été maintenue à de faibles niveaux dans les groupes témoins et exposés au Dox, et une augmentation significative de l'expression de l'AKT a été observée après le traitement par la bréviscapine (Figure 4D). Des études antérieures ont montré que l'AKT stimule le métabolisme du glucose dans les cellules, convertissant le glucose en D-glucose 6-phosphate via hexokinase pour la glycolyse ou la polymérisation en glycogène. Nos résultats ont montré qu'après que la breviscapine ait favorisé l'expression de l'AKT myocardique, les taux de D-glucose 6-phosphate et d'acide α-cétoglutarique liés au métabolisme du glucose étaient significativement augmentés (Figure 4F,G), suggérant que la breviscapine améliore la capacité du myocarde à utiliser le glucose comme source d'énergie via l'AKT et favorise le catabolisme du glucose. Des études antérieures ont rapporté qu'une expression accrue de PI3K-Akt peut favoriser l'utilisation du sucre dans les tissus périphériques, réduire la résistance à l'insuline, améliorer l'approvisionnement en énergie cardiaque et prévenir l'insuffisance cardiaque, tandis que l'inhibition de la voie PI3K-Akt affecte les activités physiologiques des cellules cardiaques (). Ces résultats suggèrent que la breviscapine améliore la résistance aux lésions myocardiques induites par Dox en modulant l'activation de la voie PI3K-Akt. Ces résultats suggèrent que la breviscapine régule la glycémie en inhibant la sérotonine, bloque la restriction de l'utilisation du glucose dans le myocarde et favorise le métabolisme du glucose dans le myocarde en activant la voie PI3K-Akt. Par conséquent, la sérotonine peut être une cible importante pour réguler le métabolisme cardiaque des glycolipides. Nous avons ensuite analysé les changements dans la fonction cardiaque et l'homéostasie suite au remodelage du métabolisme des glycolipides myocardiques. Par rapport à celle du groupe modèle Dox, la production myocardique d'ATP dans le groupe traité par la breviscapine était significativement augmentée (Figure 5A), tandis que les niveaux de ROS et de MDA, un métabolite de la FAO, ont été considérablement diminués (Figures 5B,E). L'analyse du métabolisme énergétique O2K a montré que la bréviscapine inhibait l'augmentation spectaculaire de la consommation cardiaque d'oxygène provoquée par l'exposition au Dox (Figure 5C), diminue significativement le rapport production d’ATP/consommation d’oxygène (Figure 5D), et a normalisé le potentiel de membrane mitochondriale (Figure supplémentaire S4). Ceci suggère que le traitement par la bréviscapine augmente la capacité du myocarde à utiliser le glucose à haute efficacité énergétique comme source d'énergie ; améliore l'efficacité de la production d'ATP ; et réduit la charge cardiaque, le stress oxydatif et la consommation d'oxygène du myocarde. En conclusion, la breviscapine peut briser efficacement le cercle vicieux d'un taux de consommation élevé d'oxygène et d'une combustion inadéquate des lipides dans le cœur provoquée par l'exposition au Dox en régulant la boucle AKT sérotonine-glycémie-myocardique, en remodelant le métabolisme énergétique du myocarde, en augmentant l'utilisation du glucose et en réduisant la FAO. (Figure 5F), empêchant le développement ultérieur du DIC.

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(UN) Teneur en ATP dans les cellules H9c2. (B) Teneur en MDA dans les cellules H9c2. (C) Consommation cardiaque d'oxygène dans les cellules H9c2. (D) Le rapport production d’ATP/consommation d’oxygène dans les cellules H9c2. (E) L'intensité de la coloration ROS dans les cellules H9c2. (F) Diagramme schématique. Control contre Dox, Brev contre Dox et Dexra contre Dox : ***p < 0,0005, **p < 0,005, *p <0,05, moyenne ± SD. n = 6–9.

La breviscapine élimine les dommages mitochondriaux et rétablit l'homéostasie myocardique après le traitement par Dox via la voie de signalisation PINK1/Parkin

Bien que les hypothèses concernant les mécanismes de la CIVD aient varié au cours des dernières décennies, les principales caractéristiques de la CIVD sont un déséquilibre rédox et une altération de la fonction mitochondriale. Les résultats précédemment empêchés ont amélioré l'hypothèse du développement de la CIVD du point de vue du rapport énergétique cardiaque et de l'efficacité de la production d'énergie, mais soulèvent une question clé, à savoir comment la breviscapine atteint une production d'énergie efficace et une homéostasie microenvironnementale cardiaque en optimisant le réseau métabolique dans le cœur après la mitochondrie. blessure. Ainsi, nous avons cherché à répondre à cette question. La voie de signalisation putative kinase1 PINK1/Parkin induite par Pten est l'une des principales voies médiées par l'autophagie mitochondriale et joue un rôle important dans le maintien du métabolisme énergétique des cardiomyocytes (). Lorsque les mitochondries des cellules myocardiques sont endommagées, PINK1, en tant que « sentinelle » du système de contrôle de la qualité des mitochondries, s'accumule dans la membrane externe des mitochondries et collecte et phosphoryle la Parkine (). La Parkin activée ubiquitine les mitochondries endommagées, qui fusionnent ensuite avec les lysosomes pour compléter la dégradation. Une autophagie mitochondriale améliorée médiée par la voie de signalisation PINK1/Parkin peut maintenir l'homéostasie mitochondriale dans les cardiomyocytes et ralentir la progression des maladies cardiaques ().

Par conséquent, nous avons émis l’hypothèse que la breviscapine améliore l’autophagie mitochondriale via la voie PINK1/Parkin et maintient l’homéostasie mitochondriale dans les cardiomyocytes. WB a montré que par rapport à celui du groupe Dox, le niveau d'expression totale de la protéine PINK1/Parkin dans le groupe de traitement par la breviscapine était significativement augmenté (Figure 6A), et le niveau de phosphorylation correspondant a également été significativement augmenté (Figure 6B). Dans le groupe de traitement Dox, l'expression de la protéine PINK1/Parkin a montré une tendance à la baisse et la phosphorylation des protéines a été significativement diminuée, tandis que le niveau de la protéine membranaire mitochondriale Tom20 a augmenté, ce qui suggère que bien que Dox ait induit des dommages mitochondriaux, il a inhibé l'élimination rapide des dommages mitochondriaux. mitochondries. Un grand nombre de mitochondries cassées et endommagées ont été observées dans le groupe Dox (flèche rouge, Figure 6D), tandis qu'une grande quantité d'autophagie mitochondriale enveloppée de lysosomal a été observée dans le groupe Brev (flèche bleue). Lorsque Dox et Brev ont été appliqués simultanément, la crête mitochondriale était évidente, la morphologie mitochondriale était normale et la structure membranaire était intacte. Lors de la coloration avec MitoTracker, l'intensité de fluorescence la plus élevée a été trouvée dans le groupe Dox (Figure 6C), indiquant qu'il y avait significativement plus de mitochondries dans le groupe Dox que dans les groupes témoin et Brev. De plus, les niveaux des protéines antioxydantes NADH et SOD ont augmenté de manière significative après le traitement par Brev (Figure supplémentaire S5). La phosphorylation du récepteur énergétique AMPK était significativement réduite dans le groupe de traitement Brev par rapport au groupe Dox, tandis que les centres de contrôle de la croissance cellulaire étaient activés (Figure 6E). Ces résultats indiquent que l'exposition au Dox provoque des lésions myocardiques, une accumulation mitochondriale et un déséquilibre de l'homéostasie, ce qui explique dans une certaine mesure pourquoi l'efficacité de la production d'énergie cardiaque est réduite et le stress oxydatif est augmenté après l'administration de Dox. La breviscapine peut favoriser l'autophagie mitochondriale, éliminer les mitochondries endommagées et restaurer l'homéostasie myocardique, assurant ainsi l'équilibre dynamique entre la production cardiaque d'ATP et le stress oxydatif.

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(UN) Les niveaux d'expression de PINK1, Parkin, Tom20 et GAPDH ont été mesurés in vitro par WB. (B) Les niveaux d'expression de p-PINK1, p-Parkin et Tom20 ont été évalués. (C) Coloration des mitotraceurs. (D) Microscopie électronique. (E) Les niveaux d'expression de p-AMPK, p-mTOR, p-Akt et p-PI3K ont été évalués. (F) L'intensité de la coloration ROS dans les cellules H9c2 après supplémentation en Mdivi-1. (G) Teneur en ATP dans les cellules H9c2 après supplémentation en Mdivi-1.(H) Graphique à barres de p-AMPK/t-AMPK, p-mTOR/t-mTOR, p-Akt/t-Akt et p-PI3K/t-PI3K. Contrôle contre Dox, Dox + Mdivi-1 contre Dox et Dox + Brev + Mdivi-1 contre Dox + Brev : ***p < 0,0005, **p < 0,005, *p <0,05, moyenne ± SD. n = 6–9.

Lorsque cet effet de la bréviscapine était bloqué par Mdivi-1, le taux de ROS dans les cardiomyocytes était significativement augmenté (Figure 6F), tandis que la production d'ATP était considérablement diminuée (Figure 6G). De plus, le taux de survie des cardiomyocytes était diminué (Figure supplémentaire S6), et l'effet réparateur de la bréviscapine sur les cardiomyocytes a été inhibé. Lorsque Dox et Mdivi-1 ont été combinés, la production d'ATP et le taux de survie des cellules myocardiques ont été encore réduits, le niveau de ROS a augmenté et les lésions myocardiques ont été aggravées. Ces résultats suggèrent que l'autophagie mitochondriale joue un rôle clé dans les lésions des cardiomyocytes induites par Dox. Le remodelage du réseau métabolique du cœur ne peut à lui seul compenser complètement le dysfonctionnement provoqué par une lésion mitochondriale, et l'effet protecteur myocardique de la breviscapine dépend de la régulation du métabolisme du glucose et des lipides et de l'activation de l'autophagie mitochondriale. C’est peut-être aussi la raison pour laquelle la régulation du réseau métabolique cardiaque n’a pas été prise en compte dans l’hypothèse du développement d’une CIVD. Il est suggéré que la prévention de la progression de la maladie et la restauration de la fonction cardiaque soient tout aussi importantes dans le traitement des symptômes de dysfonctionnement cardiaque et d'insuffisance cardiaque provoqués par Dox, ce qui est plus bénéfique pour le pronostic et la qualité de vie des patients.

La breviscapine agit en synergie avec la chimiothérapie du cancer du sein en atténuant l'inflammation et en réduisant l'infiltration de cellules immunosuppressives après l'administration de Dox

Selon la théorie de l'origine mitochondriale, les mitochondries sont issues de la fusion de bactéries aérobies, ce qui signifie qu'elles ont des propriétés étrangères (). Lorsque les mitochondries sont endommagées, des modèles moléculaires associés aux dommages (DAMP) sont déclenchés, activant la réponse immunitaire de l'organisme (). Par conséquent, nous avons émis l’hypothèse que la breviscapine favorise l’élimination des mitochondries endommagées et aide à réduire l’inflammation. Les résultats ont montré que les taux sériques des cytokines inflammatoires interleukine-1β (IL-1β), IL-6 et facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) étaient significativement diminués après l'intervention par la breviscapine (Figure 7A), et l'immunocoloration des tissus cardiaques a montré que l'IL-1β était exprimée à de faibles niveaux (Figure supplémentaire S7). Ces résultats suggèrent que la breviscapine peut réduire la sécrétion de facteurs inflammatoires et réduire la réponse inflammatoire chez les souris exposées au Dox. Les facteurs régulateurs de l'inflammation et les cellules effectrices sont des composants importants du microenvironnement tumoral et jouent un rôle important dans la relation entre l'inflammation et les tumeurs (; ). L'inflammation dans le microenvironnement tumoral a divers effets protumoraux, qui peuvent favoriser la prolifération et la survie des cellules malignes, l'angiogenèse et les métastases ; affaiblir la réponse immunitaire acquise du corps ; et modifier la réponse du corps aux hormones et aux médicaments de chimiothérapie (; ). La breviscapine a réduit l'inflammation après le traitement par Dox, mais n'a pas affecté l'effet destructeur du Dox sur les cellules cancéreuses du sein. in vitro (Figure 7B). On ne sait pas encore si cela peut aider à prévenir la migration des cellules inflammatoires vers le foyer tumoral, en particulier dans le traitement coopératif des macrophages associés aux tumeurs (TAM). Les TAM sont d’importantes cellules immunitaires infiltrantes et peuvent représenter le 50% des cellules tumorales dans le cancer du sein. Les TAM et les cellules apparentées dans les tumeurs de souris et humaines sont généralement des macrophages M2, qui ont favorisé la croissance tumorale et l'angiogenèse, amélioré la résistance au traitement et inhibé l'immunité acquise (; ). La réduction de l’infiltration des TAM ou de la clairance médicamenteuse des TAM est une stratégie émergente pour l’immunothérapie tumorale. Ainsi, nous avons construit un modèle murin de cancer du sein 4T1 (Figure 7C). Souris avec des tumeurs 4T1 sur place (200mm3) ont été répartis au hasard en 3 groupes (n = 5) et injecté avec une solution saline tamponnée au phosphate (PBS), Dox ou Dox + Brev. Dox et Brev ont été administrés à des doses de 10 mgkg−1 poids corporel et 1,4 mgkg−1 poids corporel, respectivement. Les souris ont été sacrifiées 7 jours après le traitement et les tumeurs ont été collectées pour FCM et évaluation histologique. Après le traitement Dox + Brev, la proportion de macrophages associés à la tumeur (TAM) infiltrant la tumeur a été réduite (Figure 7D). La coloration histologique du tissu tumoral a montré une expression significativement plus faible du marqueur phénotypique M2 CD206 (Figure 7E). Le volume tumoral chez les souris traitées avec Dox + Brev était significativement inférieur à celui des souris traitées avec Dox seul (Figure 7F), suggérant que la breviscapine peut inhiber la croissance tumorale en réduisant l'inflammation et l'infiltration du TAM.

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(UN) Niveaux sériques des cytokines inflammatoires IL-1β, IL-6 et TNF-α. (B) Viabilité des cellules MCF-7 in vitro. (C) Protocole schématique du traitement des souris atteintes de tumeurs. (D) Des tumeurs de souris ont été collectées pour le FCM. (E) Coloration histologique des tumeurs pour le marqueur phénotypique M2 CD206. (F) La moyenne de la charge tumorale totale. *p <0,0005. Control contre Dox, Dexra contre Dox et Brev contre Dox : ***p < 0,0005, **p < 0,005, *p <0,05, moyenne ± SD. n = 6–9.

 

Discussion

Cette étude révèle que le dysfonctionnement du métabolisme du glucose et des lipides est une force motrice importante de la cardiotoxicité induite par les anthracyclines et que la restauration du métabolisme cardiaque, la promotion du métabolisme du glucose myocardique et l'amélioration de l'efficacité de la production d'énergie myocardique sont des méthodes efficaces pour prévenir les effets secondaires cardiaques du Dox. Ils peuvent favoriser l’autophagie mitochondriale, c’est-à-dire l’élimination des mitochondries endommagées. La réduction de l’inflammation renforce l’effet anticancéreux du Dox.

Le cœur des mammifères utilise une grande quantité d’énergie pour une contraction continue, et le couplage étroit entre la production d’ATP et la contraction cardiaque est essentiel au bon fonctionnement cardiaque (; ). Ce processus nécessite une régulation précise par le réseau du métabolisme énergétique cardiaque. La caractéristique la plus frappante de ce réseau est sa flexibilité métabolique en réponse à une variété de stimuli, y compris les changements de développement et l'état nutritionnel, et la capacité du cœur à remodeler les voies métaboliques pour réguler l'énergie myocardique et la fonction systolique dans des conditions physiopathologiques chroniques (; ). Ce remodelage métabolique contribue à la préservation de la fonction cardiaque ou accélère la progression de la maladie. Il existe de nombreuses études sur les maladies cardiaques, telles que l’hypertrophie cardiaque et l’insuffisance cardiaque, mais peu de recherches ont été menées sur la CIVD. Des études de recherche antérieures se sont concentrées sur la production de ROS et le ciblage de la topoisomérase II-β, qui entraînent des dommages à l'ADN, un dysfonctionnement mitochondrial et du Ca.2+ mauvaise manipulation. Cependant, les chélateurs du fer éliminant les ROS et le modulateur de la topoisomérase II-β, dexra, ne parviennent pas à fournir des avantages significatifs, ce qui suggère que d'autres facteurs sont également impliqués. Comment Dox régule le réseau métabolique dans le myocarde, comment le remodelage de ce réseau métabolique affecte l'efficacité de la production d'énergie du cœur et si Dox favorise la cardiotoxicité restent inconnus. Des études récentes ont révélé que la ferroptose des cardiomyocytes provoquée par l'accumulation de peroxydation lipidique joue un rôle important dans la progression de la CIVD, suggérant que les cardiomyocytes exposés au Dox ont tendance à améliorer le métabolisme lipidique (; ). Nos résultats expliquent en outre que la cardiotoxicité induite par Dox est motivée par une boucle de rétroaction vicieuse de dérégulation du métabolisme du glucose et des lipides et par une augmentation de la consommation d'oxygène, une production d'énergie inefficace et des niveaux accrus de stress oxydatif.

La bréviscapine est le médicament classique le plus largement utilisé pour le traitement des maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires en Chine. Elle figure dans la pharmacopée chinoise et la liste nationale des médicaments essentiels et constitue un médicament essentiel pour les traitements d'urgence dans les hôpitaux chinois. Notre étude a révélé que la breviscapine améliore l'efficacité de la production d'ATP en régulant le circuit AKT sérotonine-glycémique-myocardique, en remodelant le métabolisme énergétique myocardique, en augmentant l'utilisation du glucose et en réduisant l'oxydation des lipides. Il atténue les effets d'une faible production d'ATP, d'une consommation élevée d'oxygène et d'un stress oxydatif élevé provoqués par un métabolisme inadéquat de grandes quantités de lipides dans le cœur provoqué par l'exposition au Dox, réduit l'expression de l'AMPK, bloque le cercle vicieux de l'absorption excessive des lipides dans le cœur. myocarde, et ralentit le développement de la CIVD (). De plus, nos résultats suggèrent que la sérotonine pourrait agir comme une branche supplémentaire de l'insuline pour réguler la glycémie, qui fournit la glycémie au cœur et à d'autres organes importants dans des conditions pathologiques. La sérotonine a des effets contradictoires sur la régulation de la glycémie. D’une part, il interagit avec l’insuline pour abaisser la glycémie ; d’autre part, il amène les tissus autres que le foie et les muscles squelettiques à absorber le glucose et à augmenter le taux de sucre dans le sang. Cela suggère que l'abaissement des taux sériques périphériques, par exemple grâce au traitement par la bréviscapine, peut faciliter l'utilisation du glucose par les organes. De plus, l'effet inhibiteur de la breviscapine sur la cardiotoxicité dépend de l'amélioration de l'autophagie mitochondriale, et le remodelage métabolique cardiaque à lui seul ne peut pas conduire à l'élimination des mitochondries accumulées dans le contexte d'une lésion cardiaque provoquée par Dox. La breviscapine induit l'autophagie in vivo pour restaurer l'homéostasie mitochondriale myocardique via la voie PINK1/Parkin, atténuant ainsi la cardiotoxicité provoquée par la doxorubicine. Étant donné que l’activation de l’autophagie est impliquée dans l’apparition et le développement de diverses maladies, la breviscapine pourrait être un médicament candidat pour les maladies liées à l’autophagie mitochondriale, ce qui lui confère une très bonne valeur d’application clinique. Des études récentes ont montré que la breviscapine a certains effets inhibiteurs sur la croissance tumorale et le comportement biologique des cellules tumorales (). Les résultats de cette étude ont montré que la breviscapine peut prévenir le dysfonctionnement cardiaque induit par la doxorubicine dans les modèles de tumeurs du cancer du sein et réduire les niveaux de facteurs inflammatoires et d'infiltration de macrophages immunosuppresseurs en éliminant les mitochondries endommagées, exerçant ainsi un effet synergique avec l'effet antitumoral de la doxorubicine. La breviscapine réduit la croissance tumorale en offrant un double avantage thérapeutique contre le cancer, en empêchant la cardiotoxicité des anthracyclines. La breviscapine protège contre la cardiotoxicité induite par les anthracyclines et exerce un effet antitumoral synergique contre les anthracyclines, ce qui lui confère une bonne valeur d'application clinique.

 

Remerciements

Les auteurs remercient le W-SS, l'Institut du cancer de l'hôpital affilié de l'Université de Qingdao, en Chine, pour la préparation du projet original et la conservation des données.

 

Déclaration de disponibilité des données

Les contributions originales présentées dans l'étude sont incluses dans l'article/Matériel complémentaire; de plus amples renseignements peuvent être adressés à l'auteur correspondant.

 

Déclaration d'éthique

Les études impliquant des participants humains ont été examinées et approuvées par le comité d'éthique de l'hôpital affilié de l'université de Qingdao. Les patients/participants ont fourni leur consentement éclairé écrit pour participer à cette étude. L'étude animale a été examinée et approuvée par le comité d'éthique de la faculté de médecine de l'université de Qingdao.

 

Contributions d'auteur

M-JL et W-SS ont réalisé toutes les expériences, analysé les données et rédigé le projet original. Y-KZ a analysé les données et rédigé le projet original. YY a analysé les données. QL a analysé et interprété les données des animaux. Expériences sur les animaux opérées par Y-ZG. TY a opéré des expériences sur les animaux. D-MX a révisé et édité le manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

 

Financement

Cette recherche a reçu une subvention spécifique des agences de financement de l'institution de lutte contre le cancer de Qingdao et du projet de recherche appliquée postdoctorale de Qingdao (n° RZ2100005362).

 

Conflit d'intérêt

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un potentiel conflit d’intérêts.

 

Note de l'éditeur

Toutes les réclamations exprimées dans cet article sont uniquement celles des auteurs et ne représentent pas nécessairement celles de leurs organisations affiliées, ni celles de l'éditeur, des éditeurs et des réviseurs. Tout produit pouvant être évalué dans cet article, ou toute réclamation pouvant être faite par son fabricant, n'est ni garanti ni approuvé par l'éditeur.

 

Matériel complémentaire

Le matériel supplémentaire pour cet article peut être consulté en ligne à l’adresse : https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.930835/full#supplementary-material

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