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허혈성 뇌졸중에서 파이롭토시스 매개 면역 염증 반응과 파이롭토시스 조절제로서 천연 식물 성분의 역할에 대한 연구 진행: 검토

하이라이트

  • 이 리뷰에서는 허혈성 뇌졸중에 대한 발열증의 최신 분자 메커니즘을 요약했습니다.
  • 이 리뷰는 허혈성 뇌졸중에서 발열증의 조절자로서 천연 식물 성분의 역할을 요약합니다.
  • 허혈성 뇌졸중에서 발열증의 조절은 잠재적인 치료 전략으로 제안됩니다.

추상적인

허혈성 뇌졸중 (IS)는 사망 및 장애의 주요 원인 중 하나입니다. 발병기전은 완전히 명확하지 않으며, 염증성 연쇄반응이 주요 원인 중 하나입니다. 병리학적 과정. IS의 현재 임상 실습은 혈액 공급 IS 후 가능한 한 빨리 허혈성 부위로 혈전용해요법 뉴런의 활력과 기능을 보호합니다. 그러나 혈액 재관류는 허혈성 손상을 더욱 가속화하고 허혈-재관류 손상을 유발합니다. 뇌허혈-재관류 손상의 병리학적 과정은 다양한 기전을 수반하며, 정확한 기전은 완전히 밝혀지지 않았다. 발열증, 새로 발견된 염증성 형태 프로그램된 세포 사멸, 염증의 시작과 진행에 중요한 역할을 합니다. 이는 다음을 매개로 하는 전염증성 프로그램 사망입니다. 카스파제 세포 부종 및 파열을 유발할 수 있는 카스파제-1/4/5/11은 염증 인자 IL-1β 및 IL-18을 방출하고 염증 연쇄반응을 유도합니다. 최근 연구에 따르면 파이롭토시스와 그에 따른 염증 반응은 허혈성 뇌 손상을 악화시키는 중요한 요인이며, 파이롭토시스를 억제하면 허혈성 뇌 손상을 완화할 수 있는 것으로 나타났습니다. 또한, 연구에 따르면 천연 식물 성분이 발열증에 규제 효과가 있을 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다. 따라서 본 리뷰에서는 파이롭토시스의 분자 메커니즘과 허혈성 뇌졸중에서의 그 역할을 요약할 뿐만 아니라, 파이롭토시스에 대한 참고 정보를 제공하기 위해 파이롭토시스의 조절자로서 천연 식물 성분의 역할도 요약합니다. 치료 미래에는 IS의.

키워드

열분해증; 허혈성 뇌졸중; 카스파제; 천연 식물 성분; 염증복합체

1. 소개

세계 인구의 노령화로 인해 발병률이 증가하고 있습니다. 뇌혈관 질환 (뇌졸중 등)은 세계에서 두 번째로 큰 규모가 되었으며, 인류에 대한 위협은 증가하고 있습니다. [1]. 뇌졸중에는 다음이 포함됩니다. 허혈성 뇌졸중 (IS) 및 출혈성 뇌졸중, 최대 87%의 뇌졸중이 허혈성입니다. [2]. IS는 일반적인 임상적 응급 상황이며 그 발생률은 해마다 증가하고 있습니다. IS의 현재 임상 실습은 혈액 공급 IS 후 가능한 한 빨리 허혈성 부위로 혈전용해요법 뉴런의 활력과 기능을 보호하기 위해 [3], [4]. 그러나 혈류 회복 후 허혈-재관류 손상(IRI)은 종종 다음과 같은 더 심각한 손상을 초래합니다. 뇌 조직 더욱이 환자의 예후 불량 및 기능 장애를 초래하는 중요한 요인이 됩니다. [5]. 전 세계 역학조사는 1990년부터 2019년까지 전 세계 204개 국가와 지역의 데이터를 분석했다. 보고서에 따르면 뇌졸중은 여전히 사망 원인 2위(총 사망 원인 11.6%), 사망 및 장애 원인 3위(전체 사망 원인 5.7%)입니다. 장애 조정 수명 (DALYs)]에 이어 두 번째입니다. 신생아 질환 (7.3% DALY) 및 허혈성 심장 질환 (7.2% DALYs), 뇌졸중 환자 수는 여전히 증가하고 있습니다. [6], [7], 특히 중국에서는요. 중국은 세계에서 뇌졸중 위험이 가장 높은 국가가 되었습니다. 주민의 뇌졸중 위험은 39.3%에 도달했으며, 중국 남성의 뇌졸중 위험도 41%를 초과하여 세계에서 가장 높습니다. IS는 중국인 사망 원인 3위(1990년 기준)에서 2017년 기준 1위(2017년 기준)로 상승했다. [8]. 현재 연구에 따르면 대뇌 IRI(CIRI)의 병리학적 메커니즘은 주로 다음과 같습니다. 산화 스트레스 부상, 염증성 손상, 미토콘드리아 손상, 자가포식 및 세포사멸 [9], [10], [11], [12], [13], [14]. 그러나 이러한 것들은 질병의 병리학적 기전을 설명하기에는 아직 불충분하다. CIRI. 예를 들어 CIRI 이후의 신경세포 사멸은 주로 세포사멸(apoptosis)에 의해 발생하는 것으로 생각되며, 신경세포 보호 방향은 주로 항세포사멸(anti-apoptosis)이다. 그러나 세포사멸은 염증과 직접적인 관련이 없습니다. [15], [16], 그러나 CIRI에는 상당한 염증 반응이 있습니다. [16]. 따라서 IS의 병태생리학적 기전을 더욱 명확히 하고 CIRI의 병인을 더욱 탐구할 필요가 있다.

발열증, 또한 ~으로 알려진 세포 염증성 괴사는 최근 몇 년 동안 새로 발견되고 확인된 프로그램화된 세포 사멸입니다. [17]. Pyroptosis는 염증에 의존합니다 카스파제 (주로 카스파제-1, 4, 5, 11)이며 다수의 염증 유발 인자의 방출을 동반합니다. 세포가 성장할 때까지 세포가 지속적으로 팽창하는 것으로 나타납니다. 막 파열, 결과적으로 세포 내용물이 방출되고 강력한 염증 반응이 활성화됩니다. [17], [18]. 그만큼 형태학적 특징, pyroptosis의 발생 및 조절 메커니즘은 apoptosis 및 necrosis와 같은 다른 세포 사멸 방법과 다릅니다. [18]. 파이롭토시스는 감염성 질환, 신경계 관련 질환, 죽상동맥경화성 질환, 악성종양 등 다양한 질병의 발생 및 발달에 폭넓게 관여하고 있습니다. [19], [20], [21]. 최근 연구에 따르면 파이롭토시스(pyroptosis)와 그에 따른 매개 염증 반응이 병리학적 과정 IS의 활성을 예방하고, 파이롭토시스의 활성화를 예방하는 것은 염증성 연쇄반응을 억제하고 허혈성 뇌손상을 줄이는 데 유익합니다. [22], [23]. 이를 바탕으로 pyroptosis에 대한 연구가 매우 중요합니다. 치료 IS의; 파이롭토시스를 조절하면 IS의 치사율을 낮추고 뉴런의 생존율을 향상시키며 IS 환자의 증상을 호전시킬 수 있습니다. 현재, 약제 발휘하는 신경보호 pyroptosis 경로를 조절함으로써 효과가 개발되고 있습니다. 특히, IS에서 혈관 신경 단위의 파이롭토시스를 조절하는 천연 식물 성분에 대한 많은 연구가 있습니다. 우리의 이전 연구에서도 다음과 같은 사실이 밝혀졌습니다. 사포닌 [24], [25], [26] 및 다성분 화합물 [27], [28] 을 조절할 수 있다 생물학적 과정 IS의 파이롭토시스. 따라서 본 리뷰에서는 파이롭토시스의 분자 메커니즘과 허혈성 뇌졸중에서의 그 역할을 요약할 뿐만 아니라, 파이롭토시스 조절제로서 천연 식물 성분의 역할을 요약하여 향후 파이롭토시스 관련 약물 개발을 위한 납 화합물 또는 천연 식물 성분을 제공합니다.

2. 열분해증

2.1. 파이롭토시스의 특징

발열증 의 형태이다 프로그램된 세포 사멸 염증 유발 물질에 의존 카스파제이는 막관통 공극의 형성, 세포막의 부종 및 파열, 염증 유발 물질의 방출을 특징으로 합니다. [29]. 세포사멸 과정에서 세포는 주변 조직에 염증 반응을 일으키지 않는 핵 단편화 및 세포막 완전성을 갖는 반면, 파이롭토시스 과정의 세포는 완전한 핵 형태와 세포를 가지고 있습니다. 막 파열, 이는 말초 염증을 유발합니다. [30]. 파이롭토시스가 발생하면 세포막이 점차 파열되어 1~2nm의 세포막 공극이 형성되고, 이후 세포내 염증인자 및 기타 물질과 같은 세포 내용물이 세포막 외부로 방출됩니다. 다음과 같은 막 투과성 염료 에티듐 브로마이드 세포가 파이롭토시스를 겪는지 여부를 관찰하는 데 사용할 수 있습니다. [31]. 또한 괴사의 발생은 혼합된 계열의 단백질 키나아제 유사에 따라 달라집니다. 도메인 단백질 (MLKL)은 세포로 들어가는 이온에 대해 선택적이며, 핵 염색질은 응집성이 있거나 가장자리에 덩어리져 있습니다. 열분해증은 핵을 유발하는 비선택적 단백질인 기공 형성 단백질 GSDMD에 의존합니다. 발열증 그리고 DNA 단편화 [32]. pyroptosis, apoptosis, necroptosis 및 사이에는 유사점과 차이점이 있습니다. 페롭토증, 원인, 셀 변경 등 자세한 내용은 1 번 테이블.

1 번 테이블. pyroptosis, apoptosis 및 necroptosis의 유사점과 차이점.

형질 시그니처 구성 요소 세포의 변화 일반적인 원인 억제제 참조
발열증 파이롭토솜, 인플라마솜 기공 형성, 세포 부종, 원형질막 파열, 염색질 응축, DNA 단편화, 핵 완전성 등 DAMP, PAMP, 감염 GSDMD 억제제 [19], [33], [34], [35], [36]
세포사멸 아폽토솜 손상되지 않은 막, 원형질막 수포, 염색질 응축, DNA 단편화 등으로 인해 세포가 수축됩니다. 생리적 상태의 유전자 조절 조절 카스파제 계열, Bcl-2 계열, p53 등 [37], [38], [39]
괴사증 괴사 세포 부종, 원형질막 파열, 소기관 부종, 염색질 응축 등 심각한 부상 Nec-1, NSA 등 [33], [40], [41], [42], [43]
Ferroptosis NRF2, GPX4, ACSL4 등 주로 미토콘드리아에서 발생하며 미토콘드리아 크리스타가 감소하고 막이 응축되고 외막이 파열됩니다. Fe2 + 과부하 및 ROS GSH, 데페록사민, 리프록스타틴-1, 페로스타틴-1 등 [44], [45], [46], [47]

2.2. 파이롭토시스의 분자 메커니즘

형성 염증 부상 후 발열증의 핵심 물질입니다. 부상을 입으면 신체는 병원체 관련 분자 패턴(PAMP) 및 손상 관련 분자 패턴(DAMP)과 관련된 패턴 신호를 활성화할 수 있습니다. [48]. 신호 자극이 발생하면 세포 내 프로모터 단백질 뉴클레오티드 결합 올리고머화 도메인 유사 수용체 피린 도메인 3(NLRP3)을 함유하는 것은 올리고머화를 통해 염증복합체 어댑터 분자 ASC를 사용하여 대량의 프로카스파제-1을 모집할 수 있습니다. [49], 염증복합체 응집 단백질의 형성. 프로카스파제-1은 카스파제-1의 전구체이며, 일반적으로 프로카스파제-1은 체내에 다음과 같은 형태로 존재합니다. 발효균. 자극 신호가 프로카스파제-1에 전달되면 자가가수분해에 의해 P20 및 P10 하위 단위가 생성됩니다. 이 하위 단위는 먼저 이종이량체 기능하지 못하는 것이 모여서 하나의 형태를 이룬다. 사량체 카스파제-1 활성을 촉진하여 카스파제-1 활성화를 유도하는 물질입니다. [50]. 카스파제-1이 활성화되면 활성 카스파제-1은 세포막 구멍의 형성과 세포막의 신속한 용해를 담당하여 염증 반응을 형성합니다. 한편, 카스파제-1은 IL-1β 및 IL-18의 전구체인 pro-IL-1β 및 pro-IL-18을 유도하여 성숙 과정을 가속화할 수도 있습니다. 성숙한 IL-1β와 IL-18은 세포외로 방출되어 더 많은 염증복합체를 모집합니다. 인플라마솜이 응집된 후에는 염증 반응이 더욱 악화되고 조직 손상이 더욱 악화됩니다. IL-1β가 세포에서 방출된 후 염증 인자는 림프의 흐름을 따라 인접한 조직으로 퍼져 염증 반응을 더욱 악화시킵니다. IL-18이 다량 분비되면 Th1, Th2 면역반응이 일어나며, 면역반응을 자극하여 역할을 합니다. [51].

2.2.1. 정식 파이롭토시스 경로

카스파제-1은 인플라마솜이 카스파제-1의 활성화에 중요한 역할을 하는 표준 발열 경로의 핵심 단백질입니다. [52]. 인플라마솜은 선천성 면역 체계의 중요한 부분이며 센서 단백질, ASC 및 pro-Caspase-1로 구성된 다중 단백질 복합체입니다. 자극받은 세포질에 존재한다. 면역세포 세포외 자극 신호를 감지할 수 있습니다. [53], [54]. 인플라마좀은 뉴클레오타이드 결합 올리고머화 도메인 유사 수용체(NLR)를 포함하는 인플라마좀으로 나누어집니다. 흑색종 2(AIM2) 인플라마솜 및 NLRC4 인플라마솜 [55], [56]. Purinergic 2 × 7 (P2X7) 수용체는 ATP-gated transmembrane 이온 채널 수용체로 다음과 같이 표현됩니다. 소교세포 염증복합체 활성화의 핵심 요소입니다. 연구에 따르면 세포외 ATP는 다음을 활성화하여 K+ 유출을 조절할 수 있습니다. P2X7 수용체, NLR 계열인 피린 도메인 함유 3(NLRP3)의 활성화를 유도합니다. [57]. NLRP3 인플라마솜은 현재 가장 많이 연구되고 있습니다. NLRP3 인플라마솜의 활성화에는 2단계 반응이 필요합니다. 반응의 개시, 미생물 또는 내인성 인자 핵인자-κB(NF-κB)의 핵 내로의 반응 개시, NLRP3 및 pro-IL-1β 발현의 상향 조절 [58], [59]. 면역 세포가 DAMP에 의해 자극되면 센서 단백질은 ASC를 통해 pro-Caspase-1을 모집하고 자가 가수분해에 의해 활성화됩니다. 성숙한 Caspase-1은 하류의 비활성 pro-IL-1β 및 pro-IL-18을 활성 IL-1β 및 IL-18로 처리합니다. [60]. 한편, 카스파제-1은 다운스트림 GSDMD 단백질을 기공 형성 활성을 갖는 GSDMD-N 단편 및 GSDMD-C 단편으로 절단합니다. GSDMD-N 단편은 특이적으로 다음을 인식하고 결합합니다. 막지질 세포막 안쪽에 존재하여 세포내 및 세포외 삼투압의 변화를 일으키고 이로 인해 세포가 부풀어 오르고 파열되며 염증인자 IL-1β 및 IL-18이 방출되어 염증반응 및 세포 발열증을 유발합니다. [61].

2.2.2. 비정규 파이롭토시스 경로

Caspase 계열은 주로 기능에 따라 세포사멸 관련 및 염증 관련 두 가지 범주로 나뉩니다. 카스파제-3/2/10은 주로 세포사멸을 중재하는 반면, 카스파제-1/4/5/11은 염증과 선천적 면역 반응의 핵심 중재자입니다. [62], [63]. 비표준 pyroptotic 경로는 Caspase-4/5/11 활성화에 의존하는 반면, inflammasome은 IL-1β 및 IL-18의 성숙에 필수적이지 않습니다. [64]. 파이롭토시스의 비고전적 경로는 다음에 의해 유발됩니다. 지질다당류 (LPS)는 그람 음성균의 세포벽 성분입니다. LPS는 인간 Caspase-4/5 및 마우스 Caspase-11에 직접 결합할 수 있습니다. 이러한 카스파제는 LPS의 센서 단백질과 이펙터 분자 역할을 합니다. 활성화된 Caspase-4/5/11은 GSDMD를 직접 절단하고 파이롭토시스를 유도합니다. [65]. 또한 연구에 따르면 Caspase-11은 다운스트림을 활성화할 수 있습니다. 간격 접합 채널 단백질 K+ 유출을 촉진하는 Pannexin-1과 K+ 유출은 NLRP3 염증복합체를 활성화할 수 있으며, 이는 차례로 Caspase-1을 활성화하고 IL-1β 및 IL-18의 성숙을 촉진합니다. [66].

2.2.3. GSDMD와 발열증의 관계

GSDMD(Gsdermin D)는 484개의 아미노산 잔기 단편으로 구성된 단백질이며 Gasdermin 단백질 계열의 구성원입니다. 이 계열에는 주로 DFNA5, DFNB59, GSDMA, GSDMB, GSDMCD 등 5개의 구성원이 있습니다. 이들 5개 단백질의 아미노산 구조는 매우 유사하며, 이들 단백질은 N-말단과 C-말단이라는 두 개의 공간 도메인을 포함합니다. [67]. GSDMD 단백질은 장쇄 아미노입니다 산성 단백질, N 말단 도메인과 C 말단 도메인 사이의 구조는 상대적으로 느슨합니다. GSDMD는 일반적으로 다음에서 절단됩니다. 아미노산 서열 275, N-말단 및 C-말단 도메인 노출. ~ 안에 포유류 세포, GSDMD의 단순한 N 말단 구조는 세포 발열을 조절할 수 있습니다. 따라서 GSDMD는 N-말단 도메인을 발현하는 경우가 많지만 모든 GSDMD 단백질을 발현할 수는 없습니다. [68], [69]. 그러나 연구에 따르면 GSDMD의 N 말단 도메인을 대장균에 도입하여 배양하면 강한 독성 효과가 발생하는 것으로 나타났습니다. 대조적으로, 손상되지 않은 GSDMD 및 GSDMD의 C-말단 도메인은 상대적으로 낮은 독성을 나타냈습니다. [70]. 세포내 GSDMD의 N 말단 구조는 손상 요인의 침입과 함께 점차적으로 세포막으로 이동하고, 세포막에서는 포스포사르코시나제와 특이적으로 결합합니다. 포스파티딜세린 세포막에 생물학적 효과를 생성하기 위해 [71]. 원자력과 같은 장비를 사용하여 전자현미경 L. Sborigi는 저온전자현미경을 통해 GSDMD의 N 말단 구조가 생물막과 결합되어 생물막에 속이 빈 고리형 중합체를 형성할 수 있음을 관찰했습니다. 이 중합체는 생물막 공극의 형성을 유도하며, 이로 인해 GSDMD는 내인성 손상이 발생할 때 세포에서 파이롭토시스를 유도합니다. 외부일 때 병원체 침입하여 병원균의 세포표면에 흡착하고, 세포를 용해시켜 외부 유해물질로부터 신체를 보호하는 역할을 한다. [72]. GSDMD는 하류의 카스파제-1/4/5/11 단백질에 특이적으로 결합하는 물질입니다. 신호 변환 [73]. 카스파제-1은 다양한 단백질과의 복합체에 의해 생성된 염증복합체 반응을 통해 세포막 밖으로 하류 IL-1β 및 IL-18의 방출을 촉진합니다. 활성화된 카스파제-1은 GSDMD 단백질을 절단하여 GSDMD를 활성 펩타이드로 전환합니다. GSDMD의 분해산물이 세포막에 특이적으로 결합하여 세포외 물분자 등의 성분이 기공을 통해 세포막 안으로 들어가 세포가 부풀어오르게 되어 결국 파열되게 된다. [74].

2.3. Noncoding RNA는 IS에서 pyroptotic 유전자의 발현에 참여합니다.

최근에는 발열증 발생과 관련된 유전자 수준의 조절 메커니즘도 완전히 개발되었습니다. 현대 분자 생물학 연구에 따르면 게놈의 98%는 단백질 코딩에 관여하지 않습니다. 장쇄 코딩 RNA(lncRNA)는 단백질 코딩 기능이 없는 RNA로, 길이가 200개 이상의 뉴클레오티드이기 때문에 이러한 이름이 붙었습니다. [75], [76]. 그러나 비록 ~ 일지라도 lncRNA 단백질을 암호화하는 기능은 없지만 체내에서 가장 많이 발현되는 유전자이자 전사에서 가장 잘 보존되는 유전자이다. 신체의 중요한 병리학적, 생리학적 과정, 특히 재관류 손상 관련 질환에 참여하며 중요한 역할을 합니다. [77]. 연구에 따르면 소교세포에서 lncRNA-H19의 발현 수준은 재관류 기간과 양의 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다. [78]. LncRNA-H19의 과발현은 하류 신호 분자 NLRP3/6의 발현을 촉진하고 GSDMD를 개시할 때 염증 역할을 합니다. [79], [80], [81]. lncRNA-H19는 카스파제 단백질 계열 구성원을 활성화할 수 있습니다. [82], 미토콘드리아 기능 장애로 이어지고 염증복합체 활성화에 참여하며 신경 손상을 유발합니다 [83]. lncRNA-H19는 분자 구조의 조절 외에도 mRNA 전사 과정을 조절하기 위해 더 많은 전사 인자를 모집할 수 있습니다. [84]. 또한, lncRNA-H19는 다음을 촉진할 수도 있습니다. 핵 수송 전사 인자의 과정을 통해 더 많은 표적 유전자의 특이적인 발현을 증가시키고, 염증성 연쇄 네트워크를 생성합니다. 국소 빈혈 발생하다 [84]. 따라서 lncRNA-H19는 다음과 같은 경우에 강력한 위험 신호입니다. CIRI 발생하고 H19의 억제가 잠재적일 수 있습니다. 치료 허혈-재관류 손상의 경우 [84]. 허혈-재관류 손상이 가능한 AIM2 염증복합체 매개 파이롭토시스에서 lincRNA MEG3/miR-485/AIM2 축은 CIRI 동안 caspase1 신호 전달을 활성화하여 파이롭토시스를 촉진하므로 이 축은 다음과 같은 효과적인 치료 표적이 될 수 있습니다. 이다 [84]. 에 대한 면역 조절 소교세포의 Wang et al. LncRNA-Fendrr이 유비퀴틴화 HERC2를 통한 NLRC4 단백질 분해 및 소교세포 파이롭토시스 조절 [85]. Zhang et al. lncRNA NEAT1/miR-22-3p 축이 파이롭토시스를 억제하고 CIRI 손상을 약화시키는 것으로 나타났습니다. [86]. IS 후 시험관 내 산소-포도당 결핍(OGD) 손상 실험에서는 OGD가 NOD 유사 수용체 단백질 3(NLRP3) 발현을 증가시켜 NSC의 파이롭토시스 사망을 유도하는 것으로 나타났습니다. 고압산소치료. 상향조절된 lncRNA-H19는 miR-423-5p의 분자 스펀지 역할을 하며, OGD 이후 NLRP3를 표적으로 삼아 신경줄기세포(NSC) 파이롭토시스를 유도합니다. 따라서 고압산소요법은 lncRNA-H19/miR-423-5p/NLRP3 축을 억제하여 NSC를 발열증으로부터 보호한다는 것이 확인되었습니다. [87]. miR-21은 마이크로RNA (miRNA)는 발열증 발생과 밀접한 관련이 있습니다. 연구에 따르면 miR-21은 NLRP3 단백질을 특이적으로 조절하고, NLRP3 단백질을 활성화하고, NLRP3 분비를 자극하고, 염증 피드백 경로를 통한 NF-κB 신호 전달을 통해 대식세포에서 발현할 수 있는 것으로 나타났습니다. [88]. NLRP3 활성화 외에도 miR-21은 다운스트림 카스파제-1의 활성화를 조절하고 IL-1β의 분비를 촉진하며 발열증의 발생을 촉진할 수 있습니다. miR-21이 결핍되면 NLRP3에 의해 조절되는 카스파제-1 경로의 발현이 크게 감소합니다. 따라서 miR-21의 발현 수준은 발열증의 발생을 조절하는 핵심 연결 고리이기도 합니다. [89], [90]. 현대 분자 생물학 연구에 따르면 miR-214-3p에는 카스파제-1의 결합 부위가 있으며, 이는 카스파제-1의 발생에 특이적으로 결합하여 염증 반응을 조절하고 발열증의 발생률을 증가시킬 수 있습니다. [91].

pyroptosis의 분자 메커니즘은 다음과 같이 요약되었습니다. 그림 1.

Fig. 1

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그림 1. 파이롭토시스의 분자 메커니즘(파이롭토시스의 메커니즘에는 표준 염증복합체 경로와 비정규 염증복합체 경로가 포함됩니다. 표준 염증복합체 경로는 DAMP 또는 PAMP에 의해 유발됩니다. 비정규 염증복합체 경로는 세포외 그람 음성 박테리아의 LPS에 의해 유발됩니다. 또는 사망 자극. 유발 후, 파이롭토시스는 일련의 분자간 상호작용을 통해 유발됩니다. TLR: 유료 유사 수용체; GSDM: 그스데르민; NLRP3: 뉴클레오티드 결합 올리고머화 도메인 유사 수용체 피린 도메인 3개 함유; DAMP: 손상과 관련된 분자 패턴; PAMP: 병원체 관련 분자 패턴).

2.4. 파이롭토시스와 다른 세포 손상 사이의 관계

뇌허혈-재관류 손상의 발생에는 다양한 메커니즘이 관여합니다. 알려진 메커니즘은 염증 반응, 칼슘 채널 장애, 미토콘드리아 기능 손상 및 자가포식과 같은 다양한 메커니즘과 관련이 있습니다. Pyroptosis는 뇌허혈-재관류 손상의 모든 측면에 관여하며 다른 손상과 밀접하게 관련되어 있습니다.

pyroptosis와 apoptosis의 발생은 모두 세포 사멸의 한 방식에 속하지만 근본적으로 다릅니다. 아폽토시스는 세포 사멸의 생리학적 방법인 반면, 파이롭토시스는 종종 신체 손상 후 병리학적 세포 사멸과 관련이 있습니다. [92]. 자가포식은 널리 존재하는 자가포식 현상의 일종입니다. 진핵 세포. 자가포식은 일반적으로 샤페론 매개 자가포식, 미세자가포식, 거대자가포식의 세 가지 유형으로 구분됩니다. 현재 거대자가포식에 관한 많은 연구가 진행되고 있다. [93]. 자가포식은 세포의 정상적인 대사 과정에 없어서는 안 될 부분입니다. 자가포식을 억제하면 조직, 기관 또는 세포에 유해 물질이 축적될 수 있습니다. 자가포식의 과도한 활성화는 중요한 세포내 소기관과 필수 단백질을 파괴하여 자가포식 세포사멸을 유발합니다. [94].

파이롭토시스와 자가포식은 불가분의 관계에 있습니다. 정상적인 상황에서 생체 내 자가포식과 발열증의 발생은 동적 평형 상태에 있습니다. 신체가 외부 자극에 대한 염증 반응을 일으키면 자가포식과 파이롭토시스 사이의 균형이 깨집니다. [95]. 예를 들어 NF-κB는 신호 전달 경로 많은 신호 전달에 참여하는 신호 경로 신호 변환을 달성하기 위해. 연구에 따르면 NF-κB 유전자가 녹아웃된 IS 마우스에서 mTOR 활동이 억제되고 자가포식 수준이 향상되었습니다. NF-κB의 신호전달 활성화 경로는 NF-κB 유도 키나제를 활성화시키는 다수의 자극으로 IκKα, IκKB 및 IκKγ 삼량체를 활성화시켜 IκB의 인산화 및 분해를 일으키고 최종적으로 NF-κB 신호전달 경로를 활성화시킵니다. . 활성화 후 NF-κB는 세포에 들어가 해당 DNA 수용체에 특이적으로 결합하여 염증 인자의 전사를 자극하고 염증 인자 TNF-α, IL-1β 및 IL-6의 대량 발현을 촉진합니다. 연구에 따르면 NF-κB 신호 전달 경로는 파이롭토시스를 유발하는 주요 파이롭토시스 단백질 NLRP3의 전사 전 및 전사 후 수준의 활성화를 조절하는 데 관여하는 것으로 나타났습니다. 풍부하게 발현되는 염증인자는 체내에서 염증 연쇄반응을 일으키고, 발열증을 유발하며, 염증 반응을 더욱 확장시켜 뇌손상을 악화시킬 수 있습니다. [96], [97], [98].

2.5. IS와 관련된 발열증 및 염증의 메커니즘

염증성 연쇄반응은 IS의 다양한 단계에 존재합니다. [99]. IS의 초기 단계에서는 뇌의 혈류가 느려지고 호중구 ~을 고수하다 내피 세포 허혈성 혈관이 파괴되고 초기 급성 염증 반응이 시작됩니다. [100]. 뇌허혈 후 재관류가 발생하면 외인성 염증인자, 염증세포 및 염증인자가 혈액뇌관문을 통과하여 재관류 후 허혈의 2차적인 영향을 미치게 되고, 산화인자와 산화인자가 다량으로 방출되게 된다. 자유 라디칼. 이 때, 미세아교세포는 뇌 조직 점차적으로 대량으로 활성화되어 더 많이 생산됩니다. 염증 매개체. 이러한 유형의 염증 매개체는 뇌 조직의 내피 세포를 과도하게 활성화하고 다량의 염증 매개체를 생성할 수 있습니다. 조직 인자 아미노산의 독성을 축적합니다. 이는 산화 인자, 자유 라디칼의 방출을 더욱 악화시킵니다. 일산화탄소NF-κB, Toll 유사 수용체 및 Nod 유사 수용체(NLR)와 같은 염증 반응 관련 신호 전달 경로를 활성화합니다. [101], [102]. 예를 들어, NLR에 대한 연구에 따르면 NLR에는 23개의 계열 구성원이 있으며 주로 세포질에서 발현되고 신체의 선천적 면역 반응에 중요한 역할을 합니다. NLR 계열인 Nalp1, Nalp3, Nalp5 및 Ipaf의 구성원은 다음을 통해 카스파제-1 활성화를 활성화할 수 있습니다. 어댑터 단백질 ASC는 일련의 염증 반응을 시작하고 발열증을 중재합니다. [103], [104]. NLRP3는 염증 인자의 중요한 구성 요소입니다. NLRP3에는 PYD, NACHT, LRR의 세 가지 도메인이 포함되어 있으며 이는 LRR-NACHT-PYD: PYD-CARD: CARD-CARDC spase 도메인으로 표시할 수 있습니다. 이는 내인성 손상의 다양한 신호에 반응하므로 NLRP3 인플라마좀의 활성화가 파이롭토시스의 주요 유형으로 간주됩니다. [105], [106], [107].

인플라마솜은 신체가 감염이나 세포 손상 신호를 받은 후 조립된 단백질 복합체이며, 프로카스파제-1의 모집 및 활성화를 위한 플랫폼 역할을 합니다. 프로모터 단백질 NLRP3은 염증복합체 어댑터 분자 ASC를 사용한 올리고머화를 통해 다량의 프로카스파제-1을 모집할 수 있습니다. [108]. 프로카스파제-1은 카스파제-1의 전구체이며, 활성 카스파제-1은 세포를 빠르게 용해시켜 세포외 IL-1β 및 IL-18을 활성화 및 방출하는 역할을 하며, 이는 염증 반응을 더욱 악화시킵니다. 따라서 파이롭토시스의 발생은 염증 반응의 출현 및 인플라마솜의 형성과 밀접한 관련이 있습니다. 뇌허혈-재관류 손상의 발생은 발열증과 염증 반응 사이의 상호작용과 더 밀접하게 관련되어 있습니다 [109], [110]. 특히 중추신경계에서는 성상교세포가 소교세포의 활성화와 증식을 유도하고 수많은 염증 매개체를 생성합니다. 이러한 염증 매개체는 내피 세포를 활성화하여 다양한 조직 인자를 생성하고 독성을 증가시킬 수 있습니다. 흥분성 아미노산, 출시를 홍보합니다. 산화질소 그리고 산소 자유 라디칼. 위의 물질은 NF-κB 및 JNK2/STAT3와 같은 다중 염증 신호 전달 경로의 활성화를 유도하고 NLRP1 및 NLRP3와 같은 염증복합체의 조립을 촉진합니다. 활성화된 카스파제-1은 세포의 열분해를 유도하고, 염증 반응을 확장시키며, 뇌 허혈-재관류 손상을 악화시킵니다 [111], [112]. 일부 연구에서는 야생형 마우스와 비교하여 AIM2 뇌의 AIM2 및 IL-1β 수준이 더 높은 것으로 나타났습니다. 녹아웃 마우스 뇌허혈-재관류가 유의하게 감소한 후 경색 부피가 유의하게 감소했으며 신경 기능 점수도 눈에 띄게 좋아졌습니다. AIM2 인플라마솜 활성화를 억제하면 발열증의 발생을 어느 정도 억제하여 허혈성 뇌손상을 줄일 수 있습니다. [113]. 그러므로 파이롭토시스는 뇌허혈-재관류 손상 과정에서 중요한 역할을 한다. NLRP3 인플라마좀은 파이롭토시스 경로의 핵심 단백질이며, 이의 발현을 억제하면 하류 파이롭토시스 경로 관련 단백질의 발현을 동시에 억제하고 염증 반응을 제한하며 뇌 허혈-재관류 손상을 완화할 수 있습니다.

2.6. Pyroptosis와 미토콘드리아 손상은 IS 후 산화 스트레스 손상을 중재합니다

미토콘드리아는 주로 세포의 호기성 호흡에 관여하며 호기성 호흡이 일어나는 곳입니다. 미토콘드리아는 세포 간 정상적인 신호 전달과 신경 세포의 신호 전달을 위한 이온화된 기반을 제공합니다. [114]. 미토콘드리아 손상은 대부분 비정상적인 원인으로 인해 발생합니다. 미토콘드리아 대사 그리고 산화적 손상 [115]. 연구에 따르면 뇌 허혈-재관류 손상은 미토콘드리아 기능 장애와 밀접한 관련이 있는 것으로 나타났습니다. [116]. 산화 손상 발생의 핵심인 산화 스트레스는 파이롭토시스와 밀접한 관련이 있습니다. [117], [118]. 산화 스트레스는 뇌 조직 손상, 특히 뇌 허혈 및 뇌 손상에서 발현될 가능성이 더 높습니다. 재관류 손상 뇌허혈 후 [119]. 신체가 외부 유해물질의 공격을 받으면 세포에서는 다량의 로스 그리고 활성탄, 이는 산화와 항산화 사이의 균형을 무너뜨려 일련의 산화 손상 반응을 일으킵니다. [120]. ROS의 대부분은 미토콘드리아에서 분비됩니다. [121]. 외부 자극에 의해 자극을 받거나 내인성 손상이 발생하면 신체는 높은 수준의 ROS를 유도하여 인플라마솜 단백질 복합체를 활성화함으로써 뉴클레오티드와 NLRP3의 결합을 자극합니다. ROS가 과도하게 활성화되면 신체 내 신호 전달 경로의 정상적인 순서가 중단되어 세포 내 유전 물질, 단백질 및 다양한 세포 소기관(미토콘드리아 포함)이 파괴됩니다. 세포 내 미토콘드리아 등 다양한 소기관이 손상되면 세포의 영양과 대사에 이상이 생기고, ROS는 세포의 손상을 더욱 악화시킬 수 있습니다. 혈관 내피 그리고 교란을 유도한다. 미세 순환 뇌에서. 뇌의 혈액뇌장벽 투과성 장애로 인해 세포 접착 분자, 이로 인해 뇌 손상이 악화됩니다. [122]. 그 동안에, 산화 스트레스 세포가 점차 증가하는 것을 특징으로 하는 세포 사멸 모드를 나타냅니다. 세포막 투과성 및 세포 내용물의 방출 – 파이롭토시스 [120]. 따라서 파이롭토시스와 미토콘드리아 손상은 모두 뇌 허혈-재관류 손상의 병리학적 과정에 관여합니다. 미토콘드리아 운동성 관련 단백질 Drp1은 미토콘드리아가 정상적인 생리적 기능을 유지하는 데 필요한 핵심 단백질인 것으로 보고되었습니다. [123]. Drp1의 발현이 증가하면 다음을 억제할 수 있습니다. 미토콘드리아 핵분열 처리하고 파이롭토시스 수준을 감소시켜 손상 발생 속도를 늦춥니다. [124]. 신체가 다양한 내인성 및 외인성 손상 자극을 받으면 신체의 신호 전달 경로의 조절 과정이 변경됩니다. Drp1의 분비 감소, 미토콘드리아 손상, 미토콘드리아 기능 장애, 세포사멸 및 파이롭토시스 증가로 나타나며, 이는 체내의 다양한 질병을 유발합니다 [125]. 최근 연구에 따르면 미토콘드리아 기능 장애는 뇌 허혈/재관류 손상 동안 NLRP3 염증복합체 활성화를 유도합니다. [126]. 미토콘드리아 결합 해제 단백질 2 (UCP2) 결핍은 CIRI 후 뇌 손상을 악화시키며, 새로운 연구에 따르면 UCP2 결핍은 시험관 내 및 생체 내에서 고혈당증 유발 CIRI 악화 후 NLRP3 인플라마솜 활성화를 향상시키는 것으로 나타났습니다. UCP2는 고혈당으로 인한 CIRI 악화에 대한 잠재적인 치료 표적이 될 수 있습니다. UCP2 결핍은 또한 시험관 내 및 생체 내 뉴런에서 NLRP3 인플라마솜 활성화 및 ROS 생성을 향상시켰습니다. [127]. 아디포넥틴 광범위한 항산화 및 항염증 효과를 지닌 지방 유래 호르몬입니다. Adiponectin 펩타이드는 AMPK/GSK-3β를 조절하여 뇌 허혈-재관류 손상 후 산화 스트레스와 NLRP3 염증복합체 활성화를 약화시킵니다. [128]. 따라서 IS에서는 발열증의 발생과 미토콘드리아 손상 사이에 밀접한 관계가 있으며, 둘 사이에는 밀접한 상호 작용이 있습니다.

2.7. 산화 스트레스/질산화 스트레스는 IS 후 파이롭토시스를 매개합니다

산화/질산화 스트레스 및 신경염증 핵심이다 병리학적 과정 뇌 허혈-재관류 손상, 중재 신경 손상, 혈액 뇌 장벽 손상 및 허혈성 뇌졸중 중 출혈 변형 [129], [130]. 산화질소(NO) 및 과산화질산염 (ONOO-)는 CIRI의 일반적인 RNS입니다. [130], [131]. 3개의 이성질체가 있다 산화질소 합성효소: 내피 산화질소 합성효소 (eNOS)는 낮은 NO 농도를 생성하고 생리학적 기능을 가지고 있습니다. ~하는 동안 뉴런 산화질소 합성효소 (nNOS) 및 유도성 산화질소 합성효소 (iNOS)는 높은 NO 농도를 생성하여 염증을 유발하고 혈액뇌장벽 투과성을 증가시킵니다. [132]. ROS/RNS의 과잉생산은 스트레스가 많은 미세환경을 생성하고 일련의 세포 신호전달 계통으로 이어져 염증, 혈액뇌장벽의 과투과성, 뇌부종 그리고 신경 세포 사멸 [133], [134]. 퍼옥시니트리트 매개체 DNA 가닥 중단하고 활성화합니다. 리보자임 폴리(ADP-리보스) 중합효소(PARP) 또는 폴리(ADPribose)라고도 알려진 폴리(ADP-리보스) 신타제(PARS) 전이효소 (pADPRT). ONOO- PARP를 직접 활성화할 수 있습니다. [135], 생체 내 및 시험관 내 실험은 허혈성 뇌 손상에서 ONOO-/PARP 신호 전달 경로의 역할을 입증했습니다. 생체 내 실험에서는 NOS가 결핍된 쥐가 허혈성 뇌졸중 동물 모델에서 PARP 활성화가 덜 나타나는 것으로 나타났습니다. 시험관 내 실험에서는 NO 기증자가 아닌 ONOO 기증자가 배양된 C6에서 PARP 활성화를 유의하게 유도하는 것으로 나타났습니다. 신경교종 세포. 유전자 파괴 또는 PARP의 침묵이 크게 감소합니다. 뇌경색 크기, 완화 신경독성, 신경혈관 단위를 보호하고 신경학적 결과를 개선합니다. [136], [137], [138]. 연구에 따르면 ROS/RNS는 CIRI 동안 염증복합체의 활성화 인자일 수 있습니다. [139]. 인플라마솜은 소교세포질의 다중 단백질 복합체로, 그 중 NOD 유사 수용체 3(NLRP3)이 가장 널리 연구되고 있습니다. NLRP3는 카스파제-1을 유발 및 활성화하고, IL-1β 및 IL-18을 활성화하여 이를 뇌로 방출합니다. 세포외 공간, 염증의 발달을 촉진 [140]. 생체 내 실험에서는 NLPR3 녹아웃 마우스의 뇌경색 크기와 BBB 손상이 야생형 마우스의 경우보다 낮았다. 추가 실험에서는 NLRP3가 IL-1β의 방출을 중재하고 대뇌 미세혈관 내피 세포의 투과성을 증가시킬 수 있음을 보여주었습니다. [141]. 핵 인자 E2 관련 요인 2 (Nrf2)는 세포 항산화 반응을 조절하고 Nrf2는 산소 및 포도당 결핍 상태에서 BV2 미세아교세포에서 ROS 매개 NLRP3 생성을 억제합니다. [142]. 산화/질산화 스트레스는 카스파제1/염증복합체 활성화의 주요 유발 요인이 될 수 있는 퍼옥시니트라이트의 형성을 유도하는 것으로 밝혀졌습니다. [143]. 따라서 ROS/RNS 매개 염증복합체는 허혈성 뇌손상에 대한 잠재적인 치료 표적이 될 수 있습니다.

또한 ROS/RNS는 Toll 유사 수용체의 활성화를 중재합니다. 현재 연구에 따르면 TLR(Toll-like Receptor)은 타고난 수용체로 널리 연구되어 왔습니다. 면역 수용체및 TLR4/2는 대뇌에서 더 많이 연구되었습니다. 허혈성 손상. TLR4 IL-1β, MMP-9, iNOS 및 COX-2의 발현을 중재하고 산화 스트레스로 인한 뇌 손상을 악화시킬 수 있습니다 [144]. TLR4 억제제의 적용 E5564 재생할 수 있음을 보여주었습니다. 신경보호 소교세포의 활성화와 ROS 생성을 억제함으로써 역할 [145]. IS 후, TLR4 결핍 마우스의 경색 크기는 야생형 마우스의 경색 크기보다 현저히 작았습니다. [146]. TLR4는 post-IS에도 관여합니다. 신경발생. 양전자 방출 단층 촬영 연구에 따르면 TLR4 결핍 마우스는 IS에서 신경 발생을 강화하고 염증 반응을 억제하는 것으로 나타났습니다. [147]. 또한, 생체 내 실험 연구에 따르면 TLR2/4/NF-κB 신호 전달 경로를 억제하면 산화 스트레스, 염증 반응 조절 및 허혈성 뇌 조직 보호에 특정 효과가 있는 것으로 나타났습니다. [148]. 따라서 TLR4/2는 허혈성 뇌 손상의 치료 표적이 될 수 있습니다.

3. 파이롭토시스와 IS의 관계

대뇌의 병리학 적 메커니즘 국소 빈혈 허혈 후 재관류 손상은 복잡합니다. 이 과정과 관련된 메커니즘에는 염증, 산화 스트레스, 자가포식, 미토콘드리아 기능 장애, 칼슘 과부하 및 프로그램화된 세포 사멸이 포함됩니다. [149], [150], [151]. 다수의 연구에 따르면 프로그램화된 세포 사멸은 뇌 허혈 및 허혈-재관류 손상의 병리학적 과정에서 중요한 역할을 하며, 위의 메커니즘, 특히 발열증과 얽혀 밀접하게 관련되어 있음이 밝혀졌습니다. [152], [153]. 프로그램된 세포 사멸은 뉴런과 관련된 허혈성 뇌졸중의 주요 사건입니다. 소교세포, 성상 세포, 혈관 내피 세포등, 세포사멸과 같은 [154], 자가포식 [155], 프로그램된 괴사 또는 괴사 [156], 페롭토증 [157], 그리고 파이롭토시스 [158]. 특히 파이롭토시스에서는 뇌허혈 랫트 모델에서 NLRP1, ASC, Caspase-1, GSDMD 등 파이롭토시스 관련 단백질의 발현이 증가하며, NLRP1을 억제하면 염증과 뇌의 염증을 완화시킬 수 있다 허혈성 손상. 또한, 만성 뇌허혈이 발생하면 세포는 DAMP와 같은 신호를 방출하여 염증 반응을 촉진합니다. PAMP, 일련의 복잡한 분자 반응을 유발합니다. 이때 소교세포, 성상교세포 등 두개내 신경면역 염증세포가 증식, 활성화되는 것으로 나타나며, 이는 신경혈관 단위를 더욱 손상시킨다. [159], [160], [161].

3.1. 파이롭토시스와 뉴런

IS 이후에는 단시간에 중심 허혈 부위에 괴사가 발생하고, 죽은 세포는 다음과 같은 위험 신호를 방출합니다. HMGB1 단백질, 열충격 단백질, 과산화효소 가족 단백질 등 이러한 위험 신호 분자는 패턴 인식 수용체, 형태 염증복합체, 선천적 면역 반응을 시작하고 신경 세포 사멸을 유발합니다 [162], [163]. 연구에 따르면 뇌허혈이 NLRP1의 높은 발현으로 이어질 수 있음이 확인되었습니다. NLRP3 허혈성 뇌 조직과 뉴런에 존재하며, NLRP1의 활성화는 주로 뉴런에 존재합니다. [164]. 카스파제-1 억제제 또는 면역글로불린 제제를 사용하면 일차 피질 뉴런에서 NLRP1 및 NLRP3의 발현을 약화시키고 크기를 줄일 수 있습니다. 뇌경색, 그 메커니즘은 NF-κB 및 MAPK 경로 활성화의 억제와 관련이 있을 수 있습니다. [164]. IS 마우스에서 Li et al. [165] 뇌허혈 발생 3일째에 신경플라즈마, 핵 및 미토콘드리아 막 발생하였고, Caspase-1, GSDMD 및 IL-1β의 발현이 유의하게 증가하였다. 카스파제-1 억제제 Vx765 파이롭토시스를 억제하고, 허혈성 부위의 뉴런 생존을 촉진하며, 뇌 기능 장애 쥐에서. Lianget al. [166] 는 긴 비코딩 RNA 모체 발현 유전자 3(MEG3)이 AIM2/Caspase-1 경로를 활성화하여 발열증 및 염증 반응을 촉진하여 뇌 허혈-재관류 손상을 일으킨다는 사실을 발견했습니다. MEG3 유전자의 녹아웃은 다음의 발현을 억제할 수 있습니다. AIM2, Caspase-1, GSDMD 및 기타 단백질을 함유하고 허혈성 뇌 손상을 완화합니다. 이는 MEG3가 허혈성 뇌졸중의 효과적인 치료 표적이 될 수 있음을 시사합니다.

3.2. 열분해증과 성상교세포

성상 세포가 가장 풍부합니다. 신경교세포 에서 중추 신경계 혈액-뇌 장벽 형성, 신경 대사 조절 및 세포 간 의사소통 안정화에 관여합니다. [167]. IS 이후 눈에 띄는 병리학적 변화는 반응적입니다. 성상교증 허혈성 손상 후 초기에 신경 가소성을 촉진하는 신경교 흉터 [168]. 일반적으로 다음과 같이 믿어집니다. 해마 허혈이고 저산소증, 항산화 능력 해마의 약화로 인해 수많은 염증인자가 방출되어 해마의 손상이 악화될 수 있습니다. [169]. 국소 뇌 허혈 후 3시간 SD 쥐, IL-1β 유사 면역 반응 양성 세포는 허혈성 부위, 주로 불활성 성상 세포에 나타났습니다. 허혈 후 2개월까지 허혈성 반구, 특히 괴사 병소 주변에서 양성 세포가 여전히 검출될 수 있으며 활성화 정도가 높아집니다. [170]. 활성화된 성상교세포는 다음의 방출을 유도할 수 있습니다. 종양괴사인자, 인터루킨, 성장 인자 및 기타 염증 인자 또는 신경 독성 매개체로 인해 신경 손상이 발생합니다. [171]. NLRP2는 주로 성상교세포에서 발현되지만 뉴런과 소교세포에서는 거의 발현되지 않습니다. 더욱이, NLRP2의 발현은 마우스 대뇌 허혈 모델에서 그리고 성상교세포에서 산소 및 포도당 결핍 후에 상당히 상향조절되었으며, NLRP2를 억제하면 산소 및 포도당 결핍에 의해 유발된 발열증을 감소시킬 수 있었습니다 [172]. 또 다른 연구에서는 뇌 허혈의 시험관 내 모델에서 산소-포도당 결핍이 NLRP3, ASC, Caspase-1, IL-1β 및 IL-18의 증가와 성상교세포 생존의 감소로 이어진다는 사실을 발견했습니다. 히피둘린 에서 분리된 케톤 화합물이다. 한약. 시험관 내 및 생체 내 실험에서 히피둘린은 NLRP3 매개 파이롭토시스를 억제하고 뇌에 보호 효과를 발휘할 수 있으며, 그 메커니즘은 AMPK/GSK-3β의 활성화와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 신호 전달 경로 [173]. Menget al. [174] NLRP6의 발현은 쥐의 뇌 허혈-재관류 후 48시간에 최고조에 도달한다는 것을 발견했습니다. 성상교세포에서 산소 및 포도당 결핍 후 NLRP6 및 그 활성화 생성물의 생성이 증가하고 NLRP6를 억제하면 ASC 및 Caspase-1이 감소하고 염증 인자의 방출이 감소하며 신경 활동이 증가할 수 있습니다. [175]. 따라서 성상교세포의 염증복합체 활성화를 목표로 하는 개입은 IS 치료에 대한 새로운 아이디어를 제공할 수 있습니다.

3.3. 열분해증과 소교세포

소교세포는 타고난 것입니다 면역세포 중추신경계와 허혈성 뇌졸중 후 가장 먼저 활성화되는 세포 [176]. 뇌허혈 손상의 급성기에는 소교세포가 병변 부위로 빠르게 이동하여 염증인자 및 세포독성 물질을 분비하여 조직 손상을 악화시킨다. [177]. 만성 단계에서 소교세포는 항염증성 사이토카인과 성장 인자를 생성하여 조직 복구 그리고 리모델링 [178]. 연구에 따르면 소교세포 발열증은 허혈성 뇌 손상에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. NLRC4는 소교세포에 3시간 동안 산소와 포도당이 차단되었을 때 유의하게 증가한 최초의 인플라마솜인 반면, NLRP1, NLRP3 및 AIM2는 산소 포도당이 박탈된 6시간 이후까지 유의하게 증가하지 않았습니다. NLRC4를 억제하면 GSDMD, IL-1β 및 IL-18의 생성을 감소시키고 소교세포 파이롭토시스를 억제할 수 있습니다. [179]. Xu et al. [180] 드라이버 수용체 1(TREM-1)이 다음과 같이 표현된다고 보고했습니다. 골수 세포 뇌 허혈-재관류 후 미세아교세포에서 NLRP3/Caspase-1 매개 파이롭토시스 경로를 활성화하고 신경염증 반응을 유도할 수 있습니다. TREM-1의 억제는 소교세포 발열증 및 신경 손상을 감소시킵니다. Li et al. [181] 는 뇌 허혈 후 순환 구아노신 모노포스페이트-아데노신 합성 효소(cGAS)의 발현이 상향 조절되고 AIM2 염증복합체를 활성화하여 소교세포 파이롭토시스를 유도한다는 것을 확인했습니다. cGAS 길항제 A151은 AIM2 활성화 및 소교세포 발열증을 억제하고 뇌경색량을 크게 감소시키며 신경 손상을 완화할 수 있습니다. 위의 연구는 소교세포 파이롭토시스(microglia pyroptosis)와 그 매개 신경염증 반응이 허혈성 뇌 손상을 초래하는 중요한 메커니즘일 수 있음을 나타냅니다. 미세아교세포의 신경독성 효과를 억제하는 것은 허혈성 뇌졸중 치료를 위한 새로운 전략이 될 수 있습니다.

3.4. 파이롭토시스 및 내피 세포

내피 세포는 혈액 뇌 장벽의 첫 번째 장벽을 구성하여 다음을 위한 지지체를 제공합니다. 클라우딘, 접착 분자 그리고 세포외 기질 [182]. 뇌허혈 중에는 면역 염증 반응과 산화 스트레스가 손상될 수 있습니다. 내피 세포 혈액뇌장벽의 완전성을 파괴하여 혈관성 부종, 출혈성 변형 및 사망률 증가를 초래합니다. [183], [184]. 뇌 허혈 후 NLRP3는 뉴런, 소교세포 및 혈관 내피 세포에서 상향 조절되며, NLRP3 유전자를 억제하면 다음과 같은 생쥐의 뇌경색 규모를 줄일 수 있습니다. 중뇌동맥 허혈 및 혈액 뇌 장벽의 투과성을 감소시킵니다. [185]. 왕 외. [186] 대뇌 허혈이 미세혈관 내피 세포의 발열증을 유발하고 허혈-재관류 손상을 악화시킬 수 있음을 확인했습니다. 그들은 또한 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체 감마 보조활성인자 1α(PGC-1α)의 활성화가 파이롭토시스 관련 단백질의 발현을 크게 감소시키고 ZO-1 및 ZO-1의 발현을 증가시키는 것을 발견했습니다. 오클루딘 뇌 미세 혈관 내피 세포의 단백질을 사용하여 혈액 뇌 장벽의 완전성을 보호합니다. 또한, 뇌 미세혈관 내피세포의 열분해증은 IS 후 출혈 가능성을 증가시켜 다음과 같은 심각한 합병증을 유발할 수 있다는 연구 결과도 있습니다. 뇌출혈 [187].

뇌허혈과 발열증 사이의 연관성은 다음과 같이 요약됩니다. 그림 2.

Fig. 2

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그림 2. IS 후 혈관 신경 단위의 파이롭토시스 메커니즘 요약 [혈관 신경 단위(소교세포, 성상교세포, 뉴런으로 구성됨)에 대한 파이롭토시스의 분자 메커니즘, 혈관 내피 세포, pericytes) IS 이후. IRF: 인터페론 조절 인자; IFN: 인터페론; CASP: 카스파제; GPX4: 글루타티온 퍼옥시다제 4].

4. IS 치료를 위한 파이롭토시스 억제제의 가능성

최근 몇 년 동안 IS의 파이롭토시스 억제제에 대한 연구가 많은 주목을 받았습니다. Lianget al. [188] Caspase-1 억제제 VX-765가 Caspase-1, ASC, GSDMD 및 IL-1β를 감소시키면서 수준을 상향 조절할 수 있음을 발견했습니다. 밀착접합 단백질 그리고 메탈로프로테이나제의 조직 억제제, 혈액 뇌 장벽의 무결성을 보호합니다. 또한, VX-765는 소교세포의 M1형에서 M2형으로의 전환을 촉진하고, 소교세포에 의한 염증반응을 감소시키며, 신경보호 효과를 발휘한다. [189], [190]. MCC950은 선택적 NLRP3 억제제이다. 연구에 따르면 MCC950은 허혈성 반그림자에서 NLRP3, Caspase-1 및 IL-1β의 발현을 감소시킬 수 있으며 생쥐의 국소 뇌 허혈에 보호 효과가 있는 것으로 나타났습니다. [191]. 연구에 따르면 일부는 마이크로RNA 뇌허혈 모델에서 발열증을 억제하고 신경보호 역할을 할 수 있음 [192]. LP17은 억제할 수 있습니다 골수세포 수용체-1을 유발하여 산화 스트레스와 발열증을 억제하고 뇌 허혈로 인한 신경 손상을 감소시킵니다. [192]. 히스티딘 아데닐레이트 활성화 단백질 키나제/글리코겐 합성효소 키나제-3β 신호 전달 경로를 조절하여 NLRP3 매개 파이롭토시스를 억제하여 항-CIRI 신경 보호 효과를 발휘할 수 있습니다. [193]. 저밀도 지단백질 수용체는 CIRI 후 NLRP3 매개 신경 파이롭토시스를 억제할 수 있습니다. [194]. 지질 알코올 매개 peroxisome proliferator 활성화 수용체 α-글루타메이트 옥살로아세테이트 트랜스아미나제 1 축은 IS 후 내피 세포의 파이롭토시스를 억제하고 허혈성 뇌 손상을 개선할 수 있습니다 [195]. CHRFAM7A의 과발현은 NLRP3/카스파제-1 경로 의존성 소교세포 파이롭토시스를 억제하고 CIRI를 약화시킬 수 있습니다 [196]. TP53 유발 해당작용 및 세포사멸 조절제는 대뇌 허혈 유발 소교세포 파이롭토시스 및 허혈성 뇌 손상을 완화할 수 있습니다 [197]. 게다가, 엑소솜 저산소성 골수에서 유래 중간엽줄기세포 CIRI로 유발된 신경 발열증을 완화하기 위해 소교세포 M1/M2 표현형을 조절할 수 있습니다. [198]. 저산소증 사전 조건 후각점막 중간엽줄기세포는 저산소증 유발인자-1α를 활성화시켜 뇌허혈로 인한 소교세포의 파이롭토시스(pyroptosis)와 아포토시스(apoptosis)를 억제함으로써 CIRI를 감소시킬 수 있습니다. [199].

pyroptosis의 실행자로서 GSDMD는 IS 치료를 위한 이상적인 분자 표적입니다. 그러나 GSDMD 억제제에 대한 현재 연구는 아직 초기 단계에 있으며, 허혈성 뇌졸중 치료에서 GSDMD 억제제의 효능에 대한 증거가 부족합니다. 최근 연구에 따르면 일부 천연 식물 성분은 파이롭토시스 경로를 조절하여 IS를 치료할 수 있는 것으로 나타났습니다.

5. 천연물은 새로운 발열 억제제로서 IS 치료의 잠재적 후보가 됩니다.

천연물은 다성분, 다표적, 다채널, 저독성 등의 장점으로 인해 뇌경색/뇌허혈-재관류의 예방 및 치료에 상당한 이점을 갖고 있으며, 응용 전망도 좋습니다. 현재 뇌경색/CIRI의 예방 및 치료에 있어 다양한 보호 메커니즘을 포함하는 천연물에 대한 연구가 점차 증가하고 있습니다. 이 섹션에서는 천연물, 동물 또는 세포 모델, 투여 방법, 투여 용량, 치료 시간, 효과 및 치료 메커니즘(신호 전달 경로)을 요약하여 안전하고 효과적이며 독성이 낮은 천연 식물 성분을 신속하게 검색할 수 있는 이론적 근거를 제공합니다. , IS/CIRI의 예방 및 치료를 위해 발열증을 조절합니다.

5.1. 천연 식물 성분

천연 식물 성분의 주요 구조는 다음과 같습니다. 그림 3.

Fig. 3

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그림 3. 천연 식물 성분의 주요 구조.

5.1.1. 가스트로딘(GAS)

GAS는 허브에서 추출한 다기능 화합물로, 가스트로디아 엘라타, 다양한 약리학적 활성, 항산화 및 항염증 활성과 같은. 또한 GAS는 카스파제-3 절단, IL-18 및 IL-1β를 비롯한 세포사멸 촉진 인자를 조절하여 뇌허혈-재관류 증상을 크게 감소시키는 것으로 나타났습니다. 여러 연구에 따르면 GAS는 뇌 허혈성 손상을 개선하고 뇌의 수준을 감소시키는 것으로 나타났습니다. 활성산소종 그리고 염증성 사이토카인 생쥐에서 [200], [201], [202]. Luet al. GAS가 NLRP3/caspase-1 축을 표적으로 삼아 심장 미세혈관 허혈-재관류 손상과 관련된 발열증을 개선할 수 있음을 발견했습니다. [203]. GAS는 신경 기능 점수를 매기고 크기를 줄입니다. 뇌경색. 한편, GAS는 NLRP3, 염증 인자(IL-1β, IL-18) 및 절단된 카스파제-1을 하향 조절하여 파이롭토시스를 억제했습니다. 또한 GAS는 lncRNA NEAT1/miR-22-3p 축을 조절하여 허혈-재관류로 유발된 신경 세포 염증을 약화시켰습니다. GAS는 lncRNA NEAT1/miR-22-3p 축을 조절하여 뇌 허혈-재관류 손상을 크게 약화시켰습니다. [204]. 따라서 GAS는 잠재적인 수단으로 사용될 수 있습니다. 의약품 CIRI 치료를 위해

5.1.2. 탄시논 IIA

탄시논 IIA 의 주요 활성 성분입니다 샐비어 miltiorrhiza. 심혈관계 질환 치료에 널리 사용되며, 뇌혈관 질환 항산화 효과와 혈액 순환 개선 효과 때문입니다. Caiet al. [205] 탄시논 IIA는 NLRP3 염증 신호 전달 경로에서 IL-1β 및 IL-18의 발현을 효과적으로 감소시켰으며 그 효과는 용량 의존적이라는 것을 발견했습니다. 이는 탄시논 IIA가 NLRP3 신호 전달 경로의 활성화를 억제함으로써 뇌졸중 후 BV-2 세포의 산소-포도당 결핍/재관류 손상을 감소시킨다는 것을 의미합니다.

5.1.3. 레오누린

레오누린 ~에 레오누리 허브 만성 뇌허혈이 있는 쥐의 학습능력과 기억력을 향상시키고, NLRP3의 발현을 감소시켰습니다. 항염증 효과를 통해 신경을 보호하는 목적을 달성할 수 있을 것으로 추측된다. NLRP3의 활성화는 카스파제-1 전구체의 카스파제-1로의 전환을 촉진하고, IL-1β 및 IL-18의 생성을 촉진시켜 일련의 염증 반응을 일으킨다. 레오누린은 뇌 조직의 염증 반응을 감소시키고, 세포의 파이롭토시스를 억제하여 신경학적 결핍 점수를 감소시키며, 우수한 신경 보호 효과를 나타낼 수 있습니다. [206].

5.1.4. 파오니플로린

파오니플로린 의 주요 구성 요소에서 비롯됩니다. Paeoniae 기수 루브라. Paeoniflorin은 총글루코사이드의 주요 활성 성분입니다. 모란 (TGP), 이는 또한 우수한 항염증 및 면역 조절 활성을 가지고 있습니다. [207]. TGP와 paeoniflorin은 또한 다음과 같은 다양한 약리 활성을 가지고 있습니다. 진경제, 진통제, 그리고 혈관 확장 [208]. Zulifiya Ekemuet al. 급성 뇌 허혈-재관류 후에 뇌의 소교세포와 신경 열분해증의 활성화가 명백하고 NLRP3의 활성화가 증가하며 Caspase-1과 IL-1β가 상향 조절된다는 것을 발견했습니다. [209]. Paeoniflorin은 신경 기능 점수를 크게 감소시켰습니다. 뇌경색 크기, Iba1 발현이 크게 하향 조절되었으며 신경 상태가 크게 개선되었습니다. 또한 paeoniflorin 개입 후 NLRP3, Caspase-1 및 IL-1β의 발현이 유의하게 감소했습니다. Paeoniflorin은 소교세포의 활성화를 감소시키고, 뉴런의 발열증을 억제하며, NLRP3 및 Caspase-1의 활성화를 억제함으로써 ACI 매개 신경학적 손상을 개선할 수 있다고 제안됩니다. [209].

5.1.5. 부틸프탈라이드

엘-부틸프탈라이드는 먼저 유채과 야채 씨앗에서 분리되었으며 나중에 인공적으로 합성될 수 있었습니다. 부틸프탈라이드 재구성할 수 있을 뿐만 아니라 독특한 이중 역할을 가지고 있습니다. 미세 순환 허혈 재관류를 증가시켜서 혈관 구조, 혈관 직경 회복, 허혈성 부위의 혈류량 증가 및 주변 혈관 수 증가 미세혈관뿐만 아니라 미토콘드리아를 보호하고 세포 사멸을 감소시켜 미토콘드리아 구조의 완전성을 보호하고 미토콘드리아 복합 효소 IV의 활성을 향상시키며 미토콘드리아 ATP 효소의 활성을 향상시키고 미토콘드리아의 안정성을 유지합니다. 미토콘드리아 막 [210]. 최신 연구에 따르면 부틸프탈라이드는 NLRP3 인플라마솜 신호 전달 경로를 통해 용량 의존적으로 CIRI 쥐의 발열증에 영향을 미칠 수 있습니다.

5.1.6. 브레비스카핀

브레비스카핀 에서 추출됩니다 Erigeron breviscapus (밴트.) 손. -마즈. 브레비스카핀은 다음의 혼합물입니다. 스쿠텔라린 주로 스쿠텔라린이 함유되어 있으며 소량의 스쿠텔라린이 함유되어 있어 뇌혈관 확장, 뇌혈관 저항 감소, 뇌혈류 증가, 미세순환 개선, 저항작용 등의 기능을 가지고 있습니다. 혈소판 응집. 최근 연구에 따르면 브레비스카핀은 뇌에서 NLRP3 염증 세포의 활성화를 유의하게 억제하는 것으로 나타났습니다. 해마 CCI 쥐의 경우 Caspase 1, IL-6 및 IL-1β 단백질의 발현을 하향 조절하고 Caspase-3 단백질의 활성화를 억제하며 신경 세포 사멸. 이는 브레비스카핀이 CCI 쥐의 인지 기능을 크게 향상시키고 허혈성 뉴런의 병리학적 손상을 감소시킬 수 있음을 시사하며, 그 메커니즘은 뇌 조직의 NLRP3 인플라마솜 활성화 및 파이롭토시스 경로의 억제와 관련이 있을 수 있습니다. [211].

5.1.7. 레스베라트롤

레스베라트롤 비플라보노이드이다 폴리페놀 화합물. 처음으로 뿌리에서 분리되었습니다. 베라트룸 큰꽃, 레스베라트롤은 700개 이상의 식물에서 발견되었습니다. 연구에 따르면 레스베라트롤은 뇌경색에서 산화 스트레스를 조절하고 염증을 억제하며 뇌를 개선하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났습니다. 신경보호. 레스베라트롤은 주로 소교세포 NLRP3 염증복합체, Caspase-1 및 ZO-1의 조절을 통해 허혈-재관류 뇌 조직의 발열증을 조절합니다. [212].

5.1.8. 살비아놀산(SAFI)

최근 연구에 따르면 SAFI는 신경학적 결손 점수를 크게 증가시키고 경색량을 감소시키며 조직학적 손상을 약화시키는 것으로 나타났습니다. 대뇌 피질 MCAO/R 모델의 신경 세포 사멸은 신경 세포 생존력을 증가시키고 OGD 모델의 신경 세포 사멸을 감소시킵니다. SAFI는 또한 소교세포 분극 패턴을 M1 유사 표현형에서 M2 유사 표현형으로 리모델링하고 시험관 내 및 생체 내에서 NLRP3 인플라마좀/발산소 관련 단백질의 발현과 NLRP3 인플라마좀의 활성화를 억제했습니다. 이는 SAFI가 신경 세포사멸을 감소시키고, 소교세포 표현형을 M1에서 M2로 이동시키고, 소교세포에서 NLRP3 염증복합체/pyroptotic 축을 억제함으로써 신경 보호 효과를 발휘할 수 있음을 시사합니다. [213].

5.1.9. 히피둘린

히피둘린 는 플라보노이드 다양한 약리학적 특성을 지닌 화합물이며 많은 주요 활성 성분 중 하나입니다. 한약재. 히피둘린은 항산화제, 항진균제, 항종양, 항골다공증, 항염증 및 항돌연변이 특성. 최근 연구에 따르면 히피둘린은 개선된 것으로 나타났습니다. 신경학적 증상 IRI 후 쥐의 경색 크기와 뇌부종. 기계적으로 히피둘린은 AMPK/GSK3β 신호 전달 경로를 조절하여 NLRP3 매개 파이롭토시스를 억제함으로써 생체 내 및 시험관 내에서 신경 보호 효과를 발휘합니다. [214].

5.1.10. 아스트라갈로사이드 IV

황기 기수 결핍을 보충하고 비장과 위를 튼튼하게 하며 혈액순환을 촉진하고 혈액순환을 촉진하며 다음과 같은 증상을 치료할 수 있습니다. 기 결핍 그리고 혈액 결핍 [215]. 아스트라갈로사이드 IV 의 주요 활성 구성 요소 중 하나입니다. 황기 기수 그리고 단위체 구성 요소 복사 뼈 사포닌. 황기의 품질을 테스트하는 표준으로 자주 사용됩니다. [216]. 아스트라갈로사이드 IV에는 다양한 종류가 있습니다. 생물학적 활동, 연구 범위에는 뇌, 간, 심장, 폐, 신장, 위, 내장, 혈관 등 여러 장기 및 조직이 포함됩니다. [217], [218], [219] 항염증, 항바이러스, 항아포토시스, 촉진 등의 생물학적 활성을 가지고 있습니다. 세포 증식, 규제 토끼 질병, 혈당 조절, 노화 지연, 암 억제 [217], [218], [219]. 우리의 이전 연구에서는 아스트라갈로사이드 IV가 IS 치료에 중요한 역할을 하는 잠재적인 신경 보호제임을 확인했습니다. 예를 들어, 혈액뇌관문 보호, 에너지 대사 개선, 신경세포 사멸 억제, 염증반응 억제, 산화스트레스 억제, 신경보호 효과를 발휘하여 뇌허혈을 개선할 수 있습니다. [220], [221], [222]. pyroptosis의 관점에서 Tang et al. 쥐의 뇌 허혈-재관류 동안 NLRP3 인플라마좀이 활성화되었으며, NLRP3 인플라마좀을 억제하거나 그 다운스트림 카스파제-1을 억제하면 쥐 손상에서 뇌 허혈-재관류를 완화할 수 있음을 발견했습니다. [223]. 아스트라갈로사이드 IV는 신경학적 결손 점수를 감소시키고, 뇌경색의 양을 감소시키며, 뇌 조직에서 NLRP3, Caspase-1, pro-IL-1β, IL-1β, pro-IL-18 및 IL-18의 단백질 수준을 감소시킬 수 있습니다. , 인산화된 NF-κB 단백질의 발현을 억제합니다. 이는 아스트라갈로사이드 IV가 항CIRI 효과를 가지며 그 메커니즘이 NF-κB의 억제와 관련이 있을 수 있음을 시사합니다. 단백질 인산화 NLRP3 인플라마좀 활성화 억제 [223]. Li et al. 또한 아스트라갈로시드 IV가 신생아 쥐의 저산소증-허혈로 인한 뇌 손상을 감소시킬 수 있고, 신생아 쥐의 저산소성 허혈성 뇌 조직과 HT22 해마 뉴런의 염증 반응을 억제할 수 있다는 것을 발견했습니다. 이는 MMP-9 매개 NLRP3/를 조절함으로써 발휘될 수 있습니다. Caspase-1 신호 전달 경로 [224].

5.1.11. 파낙스 삼칠인삼 사포닌(PNS)

Notoginseng Radix Et Rhizoma 말린 뿌리이고 뿌리줄기 ~의 파낙스 낫토긴센(버크) 혈액, 심혈관, 신경계 및 면역체계에서 약리학적 활성을 갖는 FH Chen [225], [226]. PNS는 다양한 단량체성 사포닌을 함유하고 있는 주성분으로 설사이통주사제 등의 제제는 심혈관 및 뇌혈관 질환의 예방 및 치료에 널리 사용되고 있습니다. [227]. 우리의 이전 연구와 기존 연구에 따르면 PNS는 다음과 같은 허혈성 뇌 손상에 다양한 약리학적 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 항혈전제, 항염증, 항산화, 뇌신경세포 사멸억제, 혈액뇌장벽 손상 개선 [228], [229], [230], [231]. 이는 PNS가 여러 표적을 통해 뇌 허혈에서 보호 역할을 할 수 있음을 시사합니다. 최근 연구에 따르면 PNS는 NLRP3 염증복합체의 활성화를 억제하고 선택적으로 촉진할 수 있는 것으로 나타났습니다. 미토파지 쥐의 대뇌 허혈-재관류 동안. 미토파지의 억제는 NLRP3 인플라마솜에 대한 PNS의 억제 효과를 역전시킬 수 있으며, 이는 미토파지가 뇌 허혈-재관류에서 NLRP3 인플라마솜 활성화에 대한 PNS의 억제 효과를 매개한다는 것을 나타냅니다. 또한, 쥐의 뇌 허혈-재관류 동안 미토콘드리아의 PINK1 및 Parkin 단백질 수준이 증가했으며, PNS는 뇌 조직의 미토콘드리아에서 PINK1 및 Parkin 단백질의 수준을 더욱 증가시킬 수 있습니다. 이는 PNS가 PINK1/Parkin 경로를 통해 뇌 허혈-재관류에서 미토파지를 촉진할 수 있음을 시사합니다. [232]. 요약하면, PNS는 PINK1/Parkin 경로를 통해 선택적으로 미토파지를 촉진하고, 뇌 허혈-재관류에서 NLRP3 염증복합체의 활성화를 억제하고, 뇌 허혈-재관류 손상을 완화합니다.

5.2. 천연 식물 추출물

5.2.1. 타오홍시우탕(THSWD)

THSWD는 혈액 순환을 촉진하고 제거하는 고전적인 처방 중 하나입니다. 혈액 정체, 청나라 Wu Qian의 "황금 거울"이 만든 혈액 정체를 제거하고 새로운 혈액을 재생합니다. 현재 약리학 연구에서는 THSWD의 주요 활성 성분이 다음과 같은 것으로 확인되었습니다. 페룰산, 잇 노란색, 그리고 다당류. 그 중 페룰린산은 혈소판 응집 억제, 항혈전, 항염증, 항산화 등 약리작용이 있다. 잇꽃 황색에는 항 뇌 허혈, 항 심근 허혈, 항 혈전증, 항산화, 항 종양 및 기타 효과가 있습니다. Zhouet al. THSWD는 뇌허혈-재관류 손상 후 신경학적 결손 기능, 뇌경색량 및 뇌 조직 형태를 개선하고 DRP1, NLRP3, Caspase-1 및 IL-1 β 단백질의 수준을 크게 감소시키는 것으로 나타났습니다. [233]. 이는 뇌경색에 대한 THSWD의 치료 효과가 발열증과 관련된 DRP1/NLRP3 경로의 억제와 관련이 있음을 나타냅니다. 추가 연구에 따르면 THSWD 그룹에서 IL-1β 및 IL-18의 함량이 크게 감소했으며 NLRP3, Caspase-1, Caspase-1 p10, ASC, TXNIP 및 GSDMD 수준이 감소한 것으로 나타났습니다. 신호전달 경로의 검출은 THSWD가 HMGB1/RAGE, TLR4/NF-κB, p38 맵 반그림자에는 JNK가 있습니다. 요약하면, THSWD는 MCAO/R 쥐의 염증 반응 수준을 감소시키고 MCAO/R 쥐의 NLRP3 염증복합체 활성화를 억제하며 GSDMD를 하향 조절합니다. THSWD는 HMGB1/TLR4/NF-kB 및 MAPK 신호 전달 경로를 억제함으로써 영향을 받을 수 있는 발열증을 억제하는 효과가 있습니다. [234].

5.2.2. 나오신칭 캡슐(NXQC)

NXQC의 주성분은 디오스피로스 카키 툰브(감잎). 연구에 따르면 감잎 추출물에는 플라보노이드, 유기산 및 쿠마린 항염증, 항산화 효과가 있는 기타 화학 물질, 항고혈압제, 혈중 지질 저하, 개선 혈관 평활근 기능과 혈역학적 기능. 이 약물은 심혈관 및 뇌혈관 질환 치료에 널리 사용되어 왔습니다. [235], [236], [237]. 기존 연구에 따르면 NXQC는 효과적으로 개선할 수 있는 것으로 나타났습니다. 뇌동맥경화증 뇌허혈로 인한 신경 손상을 보호합니다. [238]. Min et al. NXQC는 뇌허혈 후 학습 능력 저하를 효과적으로 개선하고 뇌의 활동을 증가시킬 수 있음을 발견했습니다. 과산화물 제거효소 그리고 젖산탈수소효소, GSH의 함량을 높이고, 말론디알데히드. NXQC는 또한 해마에서 ASC, NLRP3 및 Caspase-1 단백질을 하향조절하고 IL-18 및 IL-1β 함량을 크게 감소시킬 수 있습니다. 그들은 또한 저빌의 혈소판 내피 세포 부착 분자-1 양성 세포가 NXQC 개입 후 유의하게 증가했다는 것을 발견했습니다. 세포간 접합 빡빡했어요. NXQC는 형태를 효과적으로 보호할 수 있다고 제안됩니다. 해마 CA1 영역 저빌의 뇌혈관 기능을 보호하고 뇌허혈-재관류 손상을 억제합니다. [239].

5.2.3. 부양환오탕(BYHWD) 및 그 변형물

BYHWD는 유명합니다 전통적인 중국 약 뇌졸중 치료에 사용되는 공식. 처방은 청나라 왕청인(王慶仁)의 『의학교정』에 처음으로 기록되어 있다. [240], [241]. 기를 자양하고 혈액을 활성화시키는 처방의 탁월한 대표자입니다. 기(氣)를 튼튼하게 하고 혈액순환을 촉진하며 곁가지를 준설하는 기능이 있습니다. 증거 기반 의학 연구를 통해 우수한 임상 효과가 나타났습니다. [242], [243]. 이전 연구에 따르면 BYHWD는 배당체 신경 기능 장애를 개선하고 신경 손상을 줄이며 신경 발열증을 억제할 수 있습니다. BYHWD 배당체는 BYHWD에서 추출된 활성 성분으로 주로 아스트라갈로사이드 IV, 파오니플로린 및 아미그달린. 신장을 튼튼하게 하고 혈액을 활성화시키는 주요 약리활성성분으로 뇌허혈성 신경손상을 치료할 수 있습니다. [244]. 또한, 우리는 BYHWD 글리코시드가 NLRP3 매개 표준 파이롭토시스 경로의 NLRP3, ASC, pro-caspase-1, caspase-1 및 IL-1β 단백질의 발현을 유의하게 억제한다는 것을 관찰했습니다. [209]. 요약하면, BYHWD 배당체는 CIRI 이후의 신경 파이롭토시스를 억제함으로써 신경 보호 효과를 발휘하는데, 이는 NLRP3에 의한 고전적 파이롭토시스 경로의 조절과 밀접한 관련이 있습니다. 게다가 롱즈 달임 는 BYHWD가 거머리와 아키란테스 시추안시스. 수년 동안 급성 뇌졸중의 임상 치료에 사용되어 왔으며 효과가 매우 좋습니다. [245]. 최근 연구에 따르면 Longzhi 달임은 CIRI 후 쥐의 신경 증상을 개선하고 뇌 조직의 신경 세포 상태를 유지하며 뇌경색의 양을 줄이는 데 명백한 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 세포 발열의 개입 측면에서 Longzhi Decoction은 CIRI 후 쥐의 증상을 개선하고 보호할 수 있습니다. 신경 세포 손상 Caspase-1 및 IL-18 단백질의 발현을 하향 조절하여 손상 후 [245].

5.2.4. Yiqi Huoxue 처방(YQHXP)

YQHXP는 다음으로 구성됩니다. 안젤리카에 시넨시스 기수, 황기 기수, Chuanxiong Rhizoma, 전갈자리, Leonuri Herba, Acori Tatarinowii Rhizoma, Borneolum Syntheticum, 좋은 임상 결과를 얻었습니다 [246]. 동물 연구에 따르면 YQHXP는 쥐의 신경 기능 점수와 뇌경색 비율을 개선하고 뇌 조직에서 IL-1β, TNF-α 및 IL-18의 수준과 IL-18의 상대적 발현을 감소시키는 것으로 나타났습니다. P2RX7, 대뇌 허혈성 반음영 조직의 Caspase-1, Caspase-11 및 GSDMD. YQHXP 개입 후 뇌 조직의 염증성 삼출 및 부종이 크게 감소했으며 세포 형태 및 신경 액포 변성이 개선되었습니다. 요약하면, YQHXP는 발열증을 억제하여 급성 허혈성 뇌졸중 쥐의 뇌 조직 염증을 감소시킬 수 있습니다 [247].

5.2.5. 션나오푸위안 달임(SNFYD)

SNFYD는 신장과 뇌의 동시치료 이론을 바탕으로 허혈성 뇌졸중에 효과적인 처방이다. 그 구성은 다음과 같습니다: 황기 기수 30g, 레흐마니아에 기수 프라에파라타 10g, 코르니 프럭투스 10g, Dioscoreae Rhizoma 15g, Rhodiolae Crenulatae Radix Et Rhizoma 20g, 무탄피질 10g, 안젤리카에 시넨시스 기수 10g, Paeoniae Radix Rubra 10g, 페레티마 10g [248]. 그것은 혈액을 활성화하고 담보를 준설하는 것과 결합된 많은 기 활력, 정액 보충 및 신장 활력 약품과 결합됩니다. 연구에 따르면 OGD 모델링 후 PC12가 크게 손상되었으며 파이롭토시스 경로의 다양한 사이토카인이 크게 증가한 것으로 나타났습니다. [249]. SNFYD 함유 혈청과 INF39가 손상된 부위에 개입한 후 PC12 세포PC12 세포의 형태와 활성이 개선되었고, 이에 따라 NLRP3/Caspase-1 파이롭토시스 경로의 활성화가 약화되었습니다. 이는 이 경로의 억제가 세포 상태의 개선과 관련되어 있으며 SNFYD와 INF39 모두 이 경로의 활성화를 억제할 수 있음을 나타냅니다. SNFYD는 NLRP3/Caspase-1 및 하류 파이롭토시스 경로를 억제함으로써 신경세포의 염증성 세포사멸을 감소시켜 신경조직을 보호하고 뇌경색 치료 목적을 달성할 수 있음을 시사합니다. [250].

5.2.6. 기타 추출물

또한, 최근 연구에서는 헤파린과 같은 항혈전제가 파이롭토시스를 억제하여 폐 손상을 개선할 수 있는 것으로 나타났습니다. 예를 들어, Yang et al. 헤파린은 패혈증으로 인한 폐 손상을 치료할 수 있는 잠재적인 방법일 수 있는 hMGB1 LPS로 유발된 카스파제-11 활성화를 차단하여 폐 내피 세포의 세포사멸을 억제한다는 사실을 발견했습니다 [251]. Prathapanet al. 부드러운 코코넛 물에는 항산화 및 항혈전 효과가 있다는 사실이 발견되었습니다. 실험적 심근경색 모델 [252], 어린 코코넛 주스는 다음과 관련된 일부 병리 현상을 크게 줄일 수 있습니다. 알츠하이머병 [253]. 코코넛 워터는 잠재적인 파이롭토시스 억제제일 수 있으며 IS에서 파이롭토시스를 조절하는 역할은 향후 연구될 수 있습니다.

엘-아르기닌은 유기 화합물로 존재합니다. 프로타민 대량으로 [254]. 합성의 전조이다. 산화질소 (NO)는 혈관의 온전한 내피를 보호하는 역할을 합니다. 혈관확장제 및 내인성 항동맥경화 분자 [254], [255]. 동물 실험에서는 다음과 같은 사실을 보여줍니다. 엘-아르기닌에는 복합체가 있을 수 있습니다. 항응고, 항응고 및 섬유소분해 효과 [255], [256]. 고혈압 쥐에서 Cylwik et al. 그것을 발견 엘-아르기닌은 쥐의 혈압을 감소시킬 수 있었고, 장기간 치료는 유글로불린 혈전 용해 시간과 출혈 시간을 단축시키고 콜라겐 유발 혈소판 응집을 억제했습니다. 다음과 같이 제안됩니다. 엘- 아르기닌은 고혈압 쥐 모델에서 항혈전 효과를 나타냅니다. 정맥 혈전증 복잡한 방식으로 [256]. 최근 연구에 따르면 엘-아르기닌은 발열증의 잠재적인 억제제일 수 있습니다: Tanuseputero et al. 제안했다 엘-아르기닌은 패혈증 유발을 완화하기 위해 NLRP3 염증복합체를 부분적으로 억제할 수 있습니다. 급성 신장 손상 생쥐에서 [257]. 혈관 확장, 항혈전 및 NLRP3 염증복합체 활성 억제를 고려하여 엘-아르기닌은 다음과 같이 권장됩니다. 엘-아르기닌은 허혈성 부위의 혈류를 증가시키고 IS의 발열증을 억제할 가능성이 있습니다.

pyroptosis를 조절하는 천연 제품의 요약은 다음과 같습니다. 표 2.

표 2. 파이롭토시스를 조절하는 천연 화합물의 요약.

천연제품 모델/질병 종 효과 참조
가스트로딘 중대뇌동맥 폐쇄/재관류(MCAO/R), 산소-포도당 박탈/재산소화(OGD/R) Rattus norvegicus 및 Rattus norvegicus의 원추 피질 뉴런 NLRP3, 염증 인자(IL-1β, IL-18) 및 절단된 카스파제-1을 하향 조절하여 파이롭토시스를 억제합니다. lncRNA NEAT1/miR-22-3p 축 및 lncRNA NEAT1/miR-22-3p 축을 조절합니다. [204]
탄시논 IIA OGD/R BV2 세포(Mus musculus의 소교세포) NLRP3 염증 신호 전달 경로에서 IL-1β 및 IL-18의 발현을 감소시킵니다. [205]
레오누린 MCAO Rattus norvegicus NLRP3의 발현을 감소시킵니다. [206]
파오니플로린 MCAO Rattus norvegicus NLRP3, Caspase-1 및 IL-1β 수준을 억제합니다. [209]
부틸프탈라이드 MCAO Rattus norvegicus NLRP3 인플라마솜 신호 전달 경로 조절 [210]
브레비스카핀 MCAO/R Rattus norvegicus CCI 쥐의 해마에서 NLRP3 염증 세포의 활성화를 억제하고 Caspase 1, IL-6 및 IL-1β 단백질의 발현을 하향 조절하고 Caspase-3 단백질의 활성화를 억제합니다. [211]
레스베라트롤 MCAO/R Rattus norvegicus 소교세포 NLRP3 염증복합체, Caspase-1 및 ZO-1을 조절합니다. [212]
살비아놀산 MCAO/R 및 OGD/R Rattus norvegicus의 Rattus norvegicus 및 소교세포 NLRP3 인플라마솜의 활성화와 NLRP3 인플라마솜/발산소 관련 단백질의 발현을 억제합니다. [213]
히피둘린 MCAO Rattus norvegicus AMPK/GSK3β 신호 전달 경로를 조절하여 NLRP3 매개 파이롭토시스를 억제합니다. [214]
아스트라갈로사이드 IV MCAO/R Rattus norvegicus NLRP3 염증복합체의 활성화를 억제합니다. 뇌 조직에서 NLRP3, Caspase-1, pro-IL-1β, IL-1β, pro-IL-18 및 IL-18의 단백질 수준을 감소시킵니다. 인산화된 NF-κB 단백질의 발현을 억제합니다. [223]
파낙스 삼칠인삼 사포닌 MCAO/R Rattus norvegicus PINK1/Parkin 경로를 조절합니다. NLRP3 인플라마솜의 활성화를 억제합니다. [232]
도홍시우탕 MCAO Rattus norvegicus DRP1, NLRP3, Caspase-1 및 IL-1 β 단백질의 수준을 감소시킵니다. [233]
도홍시우탕 MCAO/R Rattus norvegicus HMGB1/TLR4/NF-kB 및 MAPK 신호 전달 경로를 억제합니다. [234]
나오싱칭 캡슐 MCAO/R Meriones unguiculatus ASC, NLRP3 및 Caspase-1 단백질을 하향 조절합니다. IL-18 및 IL-1β 함량을 감소시킵니다. [239]
부양환오탕 MCAO/R Rattus norvegicus NLRP3 매개 표준 파이롭토시스 경로의 NLRP3, ASC, pro-caspase-1, caspase-1 및 IL-1β 단백질의 발현을 억제합니다. [244]
롱즈 달임 MCAO/R Rattus norvegicus Caspase-1 및 IL-18 단백질의 발현을 하향 조절합니다. [245]
Yiqi Huoxue 처방전 MCAO Rattus norvegicus IL-1β, TNF-α 및 IL-18의 수준과 P2RX7, Caspase-1, Caspase-11 및 GSDMD의 상대적 발현을 감소시킵니다. [247]
션나오푸위안 달임 OGD Rattus norvegicus의 PC12 세포 NLRP3/Caspase-1을 억제합니다. [250]

6. 전망

우리 연구팀은 IS 이후 혈관 신경 단위의 다양한 세포 그룹(예: 뉴런, 미세아교세포, 성상교세포)의 프로그램된 세포 사멸 모드를 오랫동안 연구해 왔습니다. 다른 연구 보고서와 결합하여 우리는 IS 이후에 apoptosis, ferroptosis 및 autophagy와 같은 다양한 세포 사멸 모드가 발생했으며 apoptosis와 pyroptosis의 형태가 특정 유사점을 가지고 있음을 발견했습니다. 신경염증 IS 다음은 뇌손상으로 이어지는 가장 중요한 병리학적 과정이며, 여기서 파이롭토시스는 신경염증의 중요한 부분입니다. 이는 뇌허혈 후 신경염증 관련 프로그램화된 세포 사멸에 파이롭토시스가 비정상적으로 중요하다는 것을 시사합니다. 파이롭토시스에 의해 유발되는 관련 신호 전달 경로는 다른 프로그램된 세포 사멸 경로와도 교차하며, 이는 파이롭토시스를 표적으로 하는 약물 개발이 IS를 치료하는 중요한 방법임을 시사합니다.

현재 연구에는 여전히 개선이 필요한 영역이 있습니다. (1) 현재 연구의 동물 모델에서 정상화 및 통일 문제로 인해 다양한 세포의 파이롭토시스에 대한 결론이 내려졌습니다. 신경계 일관성이 없습니다. 따라서 향후 파이롭토시스에 대한 연구에서는 허혈성 뇌졸중 동물 모델에서 보다 표준화되고 통일된 안정적인 모델이 필요하며, 이는 또한 항파이롭토시스 약물의 실제 효과를 결정할 수 있습니다. (2) 향후 연구를 통해 천연 화합물의 장기적인 뇌 보호 효과와 다양한 설치류 및 대형 포유류 뇌졸중 모델에서 발열증을 조절하는 메커니즘을 확인할 수 있습니다. 앞으로는 더 많은 관심을 기울여야 할 것입니다. 약동학, 약력학, 현재 파이롭토시스를 조절하는 천연 화합물의 독성학적 특성. (3) 또한, 뇌허혈성 뇌졸중에서 발열증 조절에 있어서 천연 화합물의 조합의 시너지 효과와 신경염증을 억제하는 신경보호 효과에 대한 향후 연구가 필요하다. (4) 모든 결과가 긍정적이면 다음 단계는 다음을 수행하는 것입니다. 임상 시험 잠재력의 식물화학물질 뇌 허혈/뇌졸중에 대한 신경 보호 효과를 조사하기 위해(예를 들어, 팀은 현재 뇌 소혈관 질환 치료에 Naotai Fang의 임상 시험을 수행하고 있습니다: ChiCTR1900024524).

7. 요약

전 염증성 프로그램 세포 사멸인 파이롭토시스는 주로 Caspase-1에 의해 매개되는 고전적인 파이롭토시스 경로를 통해 세포 사멸과 신경염증을 유도함으로써 허혈성 뇌졸중의 병리학적 과정에서 중요한 역할을 합니다. 비표준 pyroptotic 경로와 IS 사이의 관계는 아직 밝혀지지 않았습니다. pyroptosis에 대한 다른 메커니즘은 향후 추가 연구가 필요합니다. 현재 연구 결과에 따르면 약물 타겟팅 파이롭토시스 경로의 주요 단백질은 허혈성 뇌 손상을 어느 정도 완화할 수 있지만, 이들의 연구는 주로 세포 및 동물 실험에 국한되어 있으며, 부족한 부분이 있습니다. 임상 연구 증거. 따라서 IS에서 발열증의 조절 메커니즘을 탐구하기 위한 추가 임상 연구는 허혈성 뇌졸중의 예방 및 치료를 위한 새로운 치료 전략과 이론적 기초를 제공할 것으로 기대됩니다. 천연 화합물에 의한 파이롭토시스 조절과 관련하여, 우리의 일반화를 통해 천연 식물 화합물이 단일 성분뿐만 아니라 파이롭토시스를 조절함으로써 뇌 허혈을 조절할 수 있음을 알 수 있습니다. 다성분 천연 식물 화합물은 또한 파이롭토시스에 의해 유발되는 염증 연쇄반응을 조절하는 데 잠재적인 시너지 효과를 나타내는 것으로 볼 수 있습니다. 이는 미래에 다양한 신호 전달 경로로 인해 발생하는 발열증 매개 신경염증에 대한 다양한 천연 화합물의 규제 효과를 연구하도록 영감을 줍니다.

CRediT 저자 기여 선언문

양 카이린: 개념화, 방법론, 형식적 분석, 조사, 집필 – 원본 초안; 젱 류팅: 개념화, 방법론, 소프트웨어, 형식적 분석, 조사, 글쓰기 – 원본 초안; 진송 젱: 방법론, 공식 분석, 조사; 팅팅 바오: 방법론, 형식적 분석, 조사, 집필 – 원본 초안; 샤오위안: 방법론, 공식 분석, 조사; 왕 산샨: 방법론, 공식 분석, 조사; 왕샹: 방법론, 공식 분석, 조사; 하오 쉬: 방법론, 공식 분석, 조사; 진웬 게: 개념화, 방법론, 형식적 분석, 조사, 집필 – 검토 및 편집.

이해 상충 진술서

저자는 이 문서에 보고된 작업에 영향을 미칠 수 있는 경쟁적인 금전적 이해관계나 개인적인 관계가 없다고 선언합니다.

감사의 말

이 작품은 에서 지원을 받습니다. 중국 국립자연과학재단 (81774174), 중국 국가중점 연구개발 프로젝트 (아니요. 2018YFC1704904), 후난성 국립자연과학재단, 중국 (2020JJ5424 그리고 2020JJ5442), 후난중의과대학교 한의학과 서양의학을 통합한 “이중 일류” 학문 공개 기금 프로젝트 (2020ZXYJH08 그리고 2020ZXYJH09), 후난성 교육부 청소년 기금 프로젝트 (21B0386).

데이터 및 자료의 가용성

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