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Avances de la investigación sobre la respuesta inmunoinflamatoria mediada por piroptosis en el accidente cerebrovascular isquémico y el papel de los componentes naturales de las plantas como reguladores de la piroptosis: una revisión

enero 16, 2024

Reflejos

Esta revisión resumió el último mecanismo molecular de la piroptosis en el accidente cerebrovascular isquémico.
Esta revisión resume el papel de los componentes naturales de las plantas como regulador de la piroptosis en el accidente cerebrovascular isquémico.
La regulación de la piroptosis en el ictus isquémico se propone como una posible estrategia terapéutica.

Abstracto

Accidente cerebrovascular isquémico (IS) es una de las principales causas de muerte y discapacidad. Su patogenia no está del todo clara, siendo la cascada inflamatoria una de sus principales procesos patológicos. La práctica clínica actual del IS es restaurar la suministro de sangre al área isquémica después de IS lo antes posible a través de terapia trombolítica para proteger la vitalidad y función de las neuronas. Sin embargo, la reperfusión sanguínea acelera aún más el daño isquémico y provoca una lesión por isquemia-reperfusión. El proceso patológico de la lesión por isquemia-reperfusión cerebral implica múltiples mecanismos y el mecanismo exacto no se ha dilucidado por completo. Piroptosis, una forma recientemente descubierta de inflamación muerte celular programada, juega un papel importante en el inicio y la progresión de la inflamación. Es una muerte programada proinflamatoria mediada por caspasa Caspasa-1/4/5/11, que puede provocar inflamación y ruptura celular, liberar factores inflamatorios IL-1β e IL-18 e inducir una cascada inflamatoria. Estudios recientes han demostrado que la piroptosis y su respuesta inflamatoria mediada son factores importantes que agravan la lesión cerebral isquémica, y la inhibición de la piroptosis puede aliviar la lesión cerebral isquémica. Además, los estudios han encontrado que los componentes naturales de las plantas pueden tener un efecto regulador sobre la piroptosis. Por lo tanto, esta revisión no sólo resume el mecanismo molecular de la piroptosis y su papel en el accidente cerebrovascular isquémico, sino también el papel de los componentes naturales de las plantas como regulador de la piroptosis, con el fin de proporcionar información de referencia sobre la piroptosis para el tratamiento del EI en el futuro.

Palabras clave

Piroptosis; Accidente cerebrovascular isquémico; caspasas; Componentes vegetales naturales; inflamasoma

1. Introducción

Con el envejecimiento de la población mundial, la incidencia de enfermedad cerebrovascular (como el accidente cerebrovascular) se ha convertido en el segundo más grande del mundo, y la amenaza para los seres humanos está aumentando [1]. El accidente cerebrovascular incluye accidente cerebrovascular isquémico (Es y ataque hemorragico, y hasta 87% de accidentes cerebrovasculares son isquémicos [2]. El IS es una emergencia clínica común y su incidencia aumenta año tras año. La práctica clínica actual del IS es restaurar la suministro de sangre al área isquémica después de IS lo antes posible a través de terapia trombolítica para proteger la vitalidad y función de las neuronas [3], [4]. Sin embargo, la lesión por isquemia-reperfusión (IRI) después de la restauración del flujo sanguíneo a menudo causa daños más graves a tejido cerebral y las células nerviosas, lo que además se convierte en un factor importante que conduce a un mal pronóstico y disfunción de los pacientes. [5]. La encuesta epidemiológica mundial analizó datos de 1990 a 2019 en 204 países y regiones de todo el mundo. Su informe afirma que el accidente cerebrovascular sigue siendo la segunda causa de muerte (11,61 TP3T del total de muertes) y la tercera causa de muerte y discapacidad [5,71 TP3T del total de muertes]. Años de vida ajustados por discapacidad (AVAD)], que ocupa el segundo lugar después enfermedad neonatal (7,31 AVAD TP3T) y enfermedad isquémica del corazón (7,21 AVAD TP3T), y el número de pacientes con accidente cerebrovascular sigue aumentando [6], [7], especialmente en China. China se ha convertido en el país con mayor riesgo de accidente cerebrovascular del mundo: el riesgo de accidente cerebrovascular entre los residentes alcanza los 39,31 TP3T, y el riesgo de accidente cerebrovascular entre los hombres chinos también es el más alto entre los hombres del mundo, superando los 411 TP3T; El EI ha pasado de ser la tercera causa de muerte (en 1990) a la primera (en 2017) entre los residentes chinos. [8]. Los estudios actuales sugieren que los mecanismos patológicos de la IRI cerebral (CIRI) son principalmente estrés oxidativo lesión, lesión inflamatoria, lesión mitocondrial, autofagia y apoptosis [9], [10], [11], [12], [13], [14]. Sin embargo, estos todavía son insuficientes para explicar el mecanismo patológico de CIRI. Por ejemplo, se cree que la muerte neuronal después de CIRI es causada principalmente por apoptosis, y la dirección de la protección de las células neuronales es principalmente antiapoptosis. Sin embargo, la apoptosis no está directamente relacionada con la inflamación. [15], [16], pero hay una respuesta inflamatoria sustancial en CIRI [16]. Por lo tanto, es necesario aclarar más el mecanismo fisiopatológico del IS y explorar más a fondo la etiología de la CIRI.

Piroptosis, también conocido como inflamatorio celular La necrosis, es una muerte celular programada recientemente descubierta y confirmada en los últimos años. [17]. La piroptosis depende de la inflamación. caspasas (principalmente caspasa-1, 4, 5, 11) y se acompaña de la liberación de una gran cantidad de factores proinflamatorios. Se manifiesta por la continua expansión de las células hasta que la célula roturas de membrana, lo que resulta en la liberación del contenido celular y la activación de una fuerte respuesta inflamatoria. [17], [18]. El características morfológicas, la aparición y el mecanismo regulador de la piroptosis son diferentes de otros métodos de muerte celular como la apoptosis y la necrosis. [18]. La piroptosis está ampliamente involucrada en la aparición y desarrollo de diversas enfermedades, como enfermedades infecciosas, enfermedades relacionadas con el sistema nervioso, enfermedades ateroscleróticas y tumores malignos. [19], [20], [21]. Los últimos estudios muestran que la piroptosis y su respuesta inflamatoria mediada están implicadas en la proceso patologico de IS, y prevenir la activación de la piroptosis es beneficioso para inhibir la cascada inflamatoria y reducir la lesión cerebral isquémica [22], [23]. En base a esto, el estudio de la piroptosis es crucial para la tratamiento del EI; La regulación de la piroptosis puede reducir la tasa de mortalidad del IS, mejorar la tasa de supervivencia de las neuronas y mejorar los síntomas de los pacientes con IS. Actualmente, drogas que ejercen neuroprotector Se están desarrollando efectos mediante la regulación de la vía de piroptosis. En particular, existen muchos estudios sobre los componentes naturales de las plantas que regulan la piroptosis de las unidades neuronales vasculares en el IS. Nuestros estudios anteriores también demostraron que saponinas [24], [25], [26] y compuestos multicomponentes [27], [28] puede regular el proceso biológico de piroptosis en IS. Por lo tanto, esta revisión no solo resume el mecanismo molecular de la piroptosis y su papel en el accidente cerebrovascular isquémico, sino también el papel de los componentes naturales de las plantas como reguladores de la piroptosis para proporcionar compuestos líderes o componentes naturales de las plantas para el futuro desarrollo de fármacos relacionados con la piroptosis.

2. piroptosis

2.1. Las características de la piroptosis.

Piroptosis es una forma de muerte celular programada dependiente de proinflamatorios caspasas, que se caracteriza por la formación de poros transmembrana, hinchazón y rotura de las membranas celulares y liberación de contenidos proinflamatorios. [29]. En el proceso de apoptosis, las células tienen fragmentación nuclear e integridad de la membrana celular, lo que no causa respuesta inflamatoria en los tejidos circundantes, mientras que las células en el proceso de piroptosis tienen una morfología nuclear completa y una célula. ruptura de membrana, que causa inflamación periférica [30]. Cuando se produce piroptosis, la membrana celular se romperá gradualmente para formar poros de la membrana celular de 1 a 2 nm, y luego el contenido celular, como los factores inflamatorios intracelulares y otras sustancias, se liberan fuera de la membrana celular. Colorantes que penetran la membrana, como bromuro de etidio Se puede utilizar para observar si las células sufren piroptosis. [31]. Además, la aparición de necrosis depende de la serie mixta similar a la proteína quinasa. proteína de dominio (MLKL), que es selectivo para los iones que ingresan a la célula, y la cromatina nuclear es floculenta o tiene bordes agrupados. La piroptosis depende de la proteína formadora de poros GSDMD, una proteína no selectiva que causa la inflamación nuclear. picnosis y fragmentación del ADN [32]. Existen similitudes y diferencias entre piroptosis, apoptosis, necroptosis y ferroptosis, como la causa, los cambios celulares, etc. Los detalles se muestran en tabla 1.

tabla 1. Similitudes y diferencias entre piroptosis, apoptosis y necroptosis.

Características	Componentes de firma	Cambios en las células.	causa general	Inhibidores	Referencia
Piroptosis	Piroptosoma, inflamasoma	Formación de poros, hinchazón celular, rotura de membrana plasmática, condensación de cromatina, fragmentación del ADN pero integridad nuclear, etc.	HUMEDAD, PAMP, infección	Inhibidores de GSDMD	[19], [33], [34], [35], [36]
apoptosis	apoptosoma	La célula se encoge con la membrana intacta, formación de burbujas en la membrana plasmática, condensación de cromatina, fragmentación del ADN, etc.	Regulación genética de estados fisiológicos.	Familia de caspasas reguladoras, familia Bcl-2, p53, etc.	[37], [38], [39]
necroptosis	Necrosoma	Hinchazón celular, rotura de membrana plasmática, hinchazón de orgánulos, condensación de cromatina, etc.	Herida grave	Nec-1, NSA, etc.	[33], [40], [41], [42], [43]
Ferroptosis	NRF2, GPX4, ACSL4, etc.	Ocurre principalmente en las mitocondrias, con crestas mitocondriales reducidas, membranas condensadas y membranas externas rotas.	Sobrecarga de Fe2+ y ROS	GSH, deferoxamina, liproxstatina-1, ferrostatina-1, etc.	[44], [45], [46], [47]

2.2. El mecanismo molecular de la piroptosis.

La formacion de inflamasoma Es la sustancia clave para la piroptosis después de una lesión. Cuando se lesiona, el cuerpo puede activar la señal de patrón relacionada con los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) y los patrones moleculares asociados a daños (DAMP). [48]. Cuando se produce la estimulación de la señal, el intracelular proteína promotora receptor tipo dominio de oligomerización de unión a nucleótidos dominio pirina que contiene 3 (NLRP3) puede reclutar una gran cantidad de procaspasa-1 utilizando la molécula adaptadora del inflamasoma ASC mediante oligomerización [49], la formación de proteínas agregadas de inflamasomas. La procaspasa-1 es el precursor de la caspasa-1 y normalmente la procaspasa-1 existe en el cuerpo en forma de zimógeno. Cuando se envían señales estimulantes a la procaspasa-1, genera subunidades P20 y P10 mediante autohidrólisis. Esta subunidad forma primero una heterodímero que no puede funcionar y luego se agrega para formar una tetrámero que promueve la actividad de caspasa-1, lo que lleva a la activación de caspasa-1 [50]. Cuando se activa la caspasa-1, la caspasa-1 activa es responsable de la formación de poros de la membrana celular y de la rápida lisis de la membrana celular para formar una respuesta inflamatoria. Mientras tanto, la caspasa-1 también puede inducir a los precursores de IL-1β e IL-18, pro-IL-1β y pro-IL-18, para acelerar el proceso de maduración. La IL-1β y la IL-18 maduras se liberan extracelularmente, reclutando así más inflamasomas. Después de que el inflamasoma se agrega, la respuesta inflamatoria se agrava aún más y el daño tisular se agrava. Después de que la IL-1β se libera de las células, los factores inflamatorios se propagan a los tejidos adyacentes junto con el flujo de linfa, agravando aún más la respuesta inflamatoria. La secreción de una gran cantidad de IL-18 provoca respuestas inmunitarias Th1 y Th2 y estimula la respuesta inmunitaria para que desempeñe un papel. [51].

2.2.1. Vía de piroptosis canónica

La caspasa-1 es una proteína clave en la vía piroptótica canónica, en la que el inflamasoma juega un papel importante en la activación de la caspasa-1. [52]. El inflamasoma es una parte importante del sistema inmunológico innato y es un complejo multiproteico compuesto por proteínas sensoras, ASC y pro-Caspasa-1. Existe en el citoplasma de estimulados. células inmunes y puede detectar señales de estimulación extracelular [53], [54]. Los inflamasomas se dividen en inflamasomas que contienen receptores similares a dominios de oligomerización (NLR) de unión a nucleótidos, resumen en melanoma 2 (AIM2) inflamasomas e inflamasomas NLRC4 [55], [56]. El receptor purinérgico 2 × 7 (P2X7) es un receptor de canal iónico transmembrana activado por ATP expresado en microglía y es un factor clave en la activación del inflamasoma. Los estudios han demostrado que el ATP extracelular puede regular la salida de K+ activando el receptor P2X7, induciendo la activación de la familia NLR, que contiene el dominio pirina 3 (NLRP3) [57]. El inflamasoma NLRP3 es el más estudiado actualmente. La activación del inflamasoma NLRP3 requiere una respuesta de dos pasos: inicio de la respuesta, factor nuclear microbiano o endógeno-κB (NF-κB) en el núcleo y regulación positiva de la expresión de NLRP3 y pro-IL-1β. [58], [59]. Cuando las células inmunes son estimuladas por DAMP, la proteína sensora recluta pro-Caspasa-1 a través de la ASC, que luego se activa mediante autohidrólisis. La caspasa-1 madura procesa pro-IL-1β y pro-IL-18 inactivas aguas abajo en IL-1β e IL-18 activas [60]. Mientras tanto, la caspasa-1 escinde la proteína GSDMD aguas abajo en un fragmento GSDMD-N y un fragmento GSDMD-C con actividad formadora de poros. El fragmento GSDMD-N reconoce y se une específicamente al lípidos de membrana en el lado interno de la membrana celular, provocando cambios en la presión osmótica intracelular y extracelular, lo que a su vez conduce a la inflamación y ruptura celular y a la liberación de factores inflamatorios IL-1β e IL-18, induciendo una respuesta inflamatoria y piroptosis celular. [61].

2.2.2. Vía de piroptosis no canónica

La familia de caspasas se divide principalmente en dos categorías: relacionadas con la apoptosis y relacionadas con la inflamación según diferentes funciones. Las caspasas-3/2/10 median principalmente la apoptosis, mientras que las caspasas-1/4/5/11 son mediadoras clave de la inflamación y las respuestas inmunes innatas. [62], [63]. La vía piroptótica no canónica depende de la activación de Caspasa-4/5/11, mientras que el inflamasoma no es esencial para la maduración de IL-1β e IL-18. [64]. La vía no clásica de la piroptosis es inducida por lipopolisacárido (LPS), un componente de la pared celular de las bacterias Gram negativas. El LPS puede unirse directamente a la Caspasa-4/5 humana y a la Caspasa-11 de ratón. Estas caspasas actúan como proteínas sensoras y moléculas efectoras de LPS. La Caspasa-4/5/11 activada escinde directamente GSDMD e induce piroptosis [65]. Además, los estudios han encontrado que Caspasa-11 puede activar el sistema descendente brecha de la salida proteína del canal Pannexin-1 para promover la salida de K+, y la salida de K+ puede activar el inflamasoma NLRP3, que a su vez activa la caspasa-1 y promueve la maduración de IL-1β e IL-18. [66].

2.2.3. La relación entre GSDMD y piroptosis.

GSDMD (Gsdermin D) es una proteína compuesta por 484 fragmentos de residuos de aminoácidos y es miembro de la familia de proteínas Gasdermin. Hay principalmente 5 miembros en esta familia, son: DFNA5, DFNB59, GSDMA, GSDMB, GSDMCD. Las estructuras de aminoácidos de estas cinco proteínas son muy similares y estas proteínas contienen dos dominios espaciales, N-terminal y C-terminal. [67]. La proteína GSDMD es un amino de cadena larga proteína ácida, y la estructura entre sus dominios N-terminal y C-terminal es relativamente flexible. GSDMD normalmente se escinde en secuencia de aminoácidos 275, exponiendo los dominios N-terminal y C-terminal. En células mamíferas, la estructura N-terminal simple de GSDMD puede regular la piroptosis celular. Por lo tanto, GSDMD a menudo expresa el dominio N-terminal pero no puede expresar todas las proteínas GSDMD. [68], [69]. Sin embargo, los estudios han demostrado que cuando el dominio N-terminal de GSDMD se introdujo en E. coli para su cultivo, se produjeron fuertes efectos tóxicos. Por el contrario, GSDMD intacto y el dominio C-terminal de GSDMD mostraron una toxicidad relativamente baja. [70]. La estructura N-terminal del GSDMD intracelular se transferirá gradualmente a la membrana celular con la invasión de factores de daño y a la membrana celular, donde se une específicamente a la fosfosarcosinasa y fosfatidilserina en la membrana celular para producir efectos biológicos [71]. Usar equipos como la fuerza atómica. microscopio de electrones y microscopía crioelectrónica, L. Sborigi observó que la estructura N-terminal de GSDMD se puede combinar con biopelículas para formar un polímero hueco en forma de anillo en la biopelícula. Este polímero induce la formación de poros de biopelícula, por lo que GSDMD induce piroptosis en las células cuando se produce daño endógeno. cuando externo patógenos Invaden, son capaces de adsorberse en la superficie celular de patógenos y proteger al cuerpo de sustancias nocivas externas lisando las células. [72]. GSDMD es una sustancia que se une específicamente a las proteínas caspasa-1/4/5/11 aguas abajo de transducción de señales [73]. La caspasa-1 promueve la liberación de IL-1β e IL-18 aguas abajo fuera de la membrana celular a través de respuestas inflamasómicas generadas por complejos con varias proteínas. La caspasa-1 activada escinde la proteína GSDMD y convierte GSDMD en péptidos activos. Los productos de descomposición de GSDMD se unen específicamente a la membrana celular y componentes como las moléculas de agua extracelular ingresan a la membrana celular a través de los poros, lo que hace que las células se hinchen y eventualmente se rompan. [74].

2.3. Los ARN no codificantes participan en la expresión de genes piroptóticos en IS

En los últimos años también se ha desarrollado plenamente el mecanismo regulador a nivel genético relacionado con la aparición de piroptosis. Los estudios de biología molecular modernos muestran que el 98% del genoma no participa en la codificación de proteínas. Los ARN codificantes de cadena larga (lncRNA) son ARN sin función codificadora de proteínas, llamados así porque tienen más de 200 nucleótidos de longitud. [75], [76]. Sin embargo aunque ARNnc no tiene la función de codificar proteínas, es el gen más expresado en el organismo y el gen más conservado en la transcripción. Participa en importantes procesos patológicos y fisiológicos del organismo, especialmente en enfermedades relacionadas con lesiones por reperfusión, y juega un papel importante. [77]. Los estudios han demostrado que en la microglía, el nivel de expresión de lncRNA-H19 se correlaciona positivamente con la duración de la reperfusión. [78]. La sobreexpresión de LncRNA-H19 desempeña un papel inflamatorio cuando promueve la expresión de la molécula de señalización NLRP3/6 e inicia GSDMD [79], [80], [81]. lncRNA-H19 es capaz de activar miembros de la familia de proteínas caspasas [82], provocando disfunción mitocondrial, participando en la activación de inflamasomas y provocando daño neuronal [83]. Además de la regulación de la estructura molecular, el lncRNA-H19 también puede reclutar más factores de transcripción para regular el proceso de transcripción del ARNm. [84]. Además, lncRNA-H19 también puede promover la transporte nuclear proceso de factores de transcripción, aumentando así la expresión específica de más genes diana y generando una red de cascada inflamatoria cuando isquemia ocurre [84]. Por lo tanto, lncRNA-H19 es una fuerte señal de peligro cuando CIRI ocurre, y la inhibición de H19 puede ser un potencial tratamiento para lesión por isquemia-reperfusión [84]. En la piroptosis mediada por inflamasoma AIM2 capaz de causar lesión por isquemia-reperfusión, el eje lincRNA MEG3/miR-485/AIM2 promueve la piroptosis activando la señalización de caspasa1 durante CIRI y, por lo tanto, este eje puede ser un objetivo terapéutico eficaz para ES [84]. Para el regulación inmune de microglía, Wang et al. descubrió que LncRNA-Fendrr protege el ubiquitinación y degradación de la proteína NLRC4 a través de HERC2 y regula la piroptosis microglial [85]. Zhang et al. encontró que el eje lncRNA NEAT1 / miR-22-3p inhibió la piroptosis y atenuó la lesión CIRI [86]. Los experimentos de lesión por privación de oxígeno-glucosa (OGD) in vitro después de IS mostraron que la OGD aumentaba la expresión de la proteína 3 del receptor tipo NOD (NLRP3) para inducir la muerte piroptótica de las NSC, que fue rescatada por oxigenoterapia hiperbárica. El lncRNA-H19 regulado positivamente actúa como una esponja molecular para miR-423–5p, dirigiéndose a NLRP3 después de OGD para inducir la piroptosis de células madre neurales (NSC). Por lo tanto, se confirmó que la terapia con oxígeno hiperbárico protege a las NSC de la piroptosis al inhibir el eje lncRNA-H19/miR-423–5p/NLRP3. [87]. miR-21 es un microARN (miARN) que está estrechamente relacionado con la aparición de piroptosis. Los estudios han demostrado que miR-21 puede regular específicamente la proteína NLRP3, activar la proteína NLRP3, estimular la secreción de NLRP3 y expresarse en macrófagos a través de la señalización de NF-κB a través de la vía de retroalimentación inflamatoria. [88]. Además de activar NLRP3, miR-21 también puede regular la activación de caspasa-1 aguas abajo, promover la secreción de IL-1β y promover la aparición de piroptosis. Cuando miR-21 es deficiente, la expresión de la vía caspasa-1 regulada por NLRP3 se reduce significativamente. Por lo tanto, el nivel de expresión de miR-21 también es un vínculo clave en la regulación de la aparición de piroptosis. [89], [90]. Los estudios de biología molecular modernos han demostrado que miR-214–3p tiene un sitio de unión para caspasa-1, que puede unirse específicamente a la aparición de caspasa-1, regulando así la respuesta inflamatoria y aumentando la incidencia de piroptosis. [91].

El mecanismo molecular de la piroptosis se resumió en Figura 1.

2.4. La relación entre piroptosis y otros daños celulares.

Hay muchos mecanismos implicados en la aparición de lesión por isquemia-reperfusión cerebral. Los mecanismos conocidos están relacionados con diversos mecanismos, como la respuesta inflamatoria, el trastorno de los canales de calcio, el deterioro de la función mitocondrial y la autofagia. La piroptosis está implicada en todos los aspectos de la lesión por isquemia-reperfusión cerebral y está estrechamente relacionada con otras lesiones.

La aparición de piroptosis y apoptosis pertenecen a una forma de muerte celular, pero son fundamentalmente diferentes. La apoptosis es una forma fisiológica de muerte celular, mientras que la piroptosis a menudo se asocia con la muerte celular patológica después de una lesión corporal. [92]. La autofagia es un tipo de fenómeno de autofagia que existe ampliamente en células eucariotas. La autofagia generalmente se divide en tres tipos: autofagia mediada por chaperonas, microautofagia y macroautofagia. En la actualidad existen numerosos estudios sobre macroautofagia. [93]. La autofagia es una parte indispensable del proceso metabólico normal de las células. La inhibición de la autofagia puede provocar la acumulación de sustancias nocivas en tejidos, órganos o células. La activación excesiva de la autofagia destruirá importantes orgánulos intracelulares y proteínas esenciales, lo que desencadenará la apoptosis autofágica. [94].

La piroptosis y la autofagia están indisolublemente ligadas. En circunstancias normales, la aparición de autofagia y piroptosis in vivo se produce en un estado de equilibrio dinámico. Cuando el cuerpo genera una respuesta inflamatoria a estímulos externos, el equilibrio entre la autofagia y la piroptosis se altera. [95]. Por ejemplo, NF-κB es un vía de transducción de señales que participa en la transducción de señales de muchos vías de señal para lograr la transducción de señales. El estudio encontró que en ratones IS con desactivación del gen NF-κB, mTOR se inhibió la actividad y se mejoraron los niveles de autofagia. La vía de activación de señalización de NF-κB es una gran cantidad de estímulos para activar las quinasas inducidas por NF-κB, que activan los trímeros IκKα, IκKB e IκKγ, lo que resulta en la fosforilación y degradación de IκB, y finalmente activan la vía de señalización de NF-κB. . Después de la activación, NF-κB ingresa a la célula y se une específicamente a su correspondiente receptor de ADN, estimulando así la transcripción de factores inflamatorios y promoviendo la expresión masiva de los factores inflamatorios TNF-α, IL-1β e IL-6. Los estudios han demostrado que la vía de señalización NF-κB participa en la regulación de la activación de los niveles pre y postranscripcionales de la proteína piroptótica clave NLRP3 para inducir la piroptosis. Los factores inflamatorios abundantemente expresados pueden inducir una cascada inflamatoria en el cuerpo, inducir piroptosis y expandir aún más la respuesta inflamatoria, agravando así el daño cerebral. [96], [97], [98].

2.5. Mecanismos de piroptosis e inflamación implicados en el IS.

Existen cascadas inflamatorias en varias etapas del IS [99]. En las primeras etapas del IS, el flujo sanguíneo en el cerebro se ralentiza y neutrófilos adherirse a la células endoteliales de los vasos isquémicos y comienza una respuesta inflamatoria aguda inicial. [100]. Cuando ocurre la reperfusión después de la isquemia cerebral, los factores inflamatorios exógenos, las células inflamatorias y los factores inflamatorios atraviesan la barrera hematoencefálica, lo que resulta en el efecto secundario de la isquemia después de la reperfusión y conduce a la liberación de una gran cantidad de factores de oxidación y radicales libres. En este momento, la microglia en el tejido cerebral se activan gradualmente en grandes cantidades y producen más mediadores inflamatorios. Este tipo de mediadores inflamatorios pueden sobreactivar las células endoteliales del tejido cerebral y producir una gran cantidad de factor tisular acumular la toxicidad de los aminoácidos. Esto agrava aún más la liberación de factores oxidativos, radicales libres y monóxido de carbonoy activa vías de señalización relacionadas con la respuesta inflamatoria, como NF-κB, receptores tipo Toll y receptores tipo Nod (NLR) [101], [102]. Por ejemplo, los NLR, los estudios han demostrado que hay 23 miembros de la familia de los NLR, que se expresan principalmente en el citoplasma celular y desempeñan un papel clave en la respuesta inmune innata del cuerpo. Los miembros de la familia NLR, Nalp1, Nalp3, Nalp5 e Ipaf, son capaces de activar la activación de caspasa-1 a través de la proteína adaptadora ASC, inicia una cascada de respuestas inflamatorias y media la piroptosis. [103], [104]. NLRP3 es un componente importante de los factores inflamatorios. NLRP3 contiene tres dominios: PYD, NACHT y LRR, que pueden representarse mediante LRR-NACHT-PYD: PYD-CARD: CARD-CARDC un dominio espase. Responde a diversas señales de daño endógeno, por lo que la activación del inflamasoma NLRP3 se considera el principal tipo de piroptosis. [105], [106], [107].

Los inflamasomas son complejos proteicos que se ensamblan después de que el cuerpo recibe señales de infección o daño celular y sirven como plataforma para el reclutamiento y activación de la procaspasa-1. La proteína promotora NLRP3 puede reclutar grandes cantidades de procaspasa-1 mediante oligomerización utilizando la molécula adaptadora del inflamasoma ASC. [108]. La procaspasa-1 es la precursora de la caspasa-1, y la caspasa-1 activa es responsable de lisar rápidamente las células para activar y liberar IL-1β e IL-18 extracelulares, lo que agrava aún más la respuesta inflamatoria. Por tanto, la aparición de piroptosis está estrechamente relacionada con la aparición de respuesta inflamatoria y la formación de inflamasomas. La aparición de lesión cerebral por isquemia-reperfusión está más estrechamente relacionada con la interacción entre piroptosis y respuesta inflamatoria. [109], [110]. Especialmente en el sistema nervioso central, los astrocitos inducen la activación y proliferación de la microglía y producen una gran cantidad de mediadores inflamatorios. Estos mediadores inflamatorios pueden activar las células endoteliales para producir una variedad de factores tisulares, aumentar la toxicidad de aminoácidos excitadoresy promover la liberación de óxido nítrico y radicales libres de oxígeno. Las sustancias anteriores conducen además a la activación de múltiples vías de transducción de señales inflamatorias, como NF-κB y JNK2/STAT3, y promueven el ensamblaje de inflamasomas como NLRP1 y NLRP3. La caspasa-1 activada induce piroptosis de las células, expande la respuesta inflamatoria y agrava la lesión por isquemia-reperfusión cerebral [111], [112]. Algunos estudios han encontrado que, en comparación con los ratones de tipo salvaje, los niveles de AIM2 e IL-1β en el cerebro de AIM2 ratones knockout después de la isquemia-reperfusión cerebral disminuyeron significativamente, el volumen del infarto se redujo significativamente y el función neurológica Las puntuaciones también mejoraron significativamente. La inhibición de la activación del inflamasoma AIM2 puede inhibir la aparición de piroptosis hasta cierto punto, reduciendo así la lesión cerebral isquémica [113]. Por tanto, la piroptosis juega un papel importante en el proceso de lesión por isquemia-reperfusión cerebral. El inflamasoma NLRP3 es una proteína clave en la vía piroptótica, y la inhibición de su expresión puede inhibir simultáneamente la expresión de proteínas relacionadas con la vía piroptótica, limitar la respuesta inflamatoria y aliviar la lesión por isquemia-reperfusión cerebral.

2.6. La piroptosis y el daño mitocondrial median la lesión por estrés oxidativo después de IS

Las mitocondrias participan principalmente en la respiración aeróbica de las células y son el lugar donde se produce la respiración aeróbica. Las mitocondrias proporcionan una base ionizada para la transmisión normal de señales entre las células y la transducción de señales de las células nerviosas. [114]. El daño mitocondrial es causado principalmente por anormalidades. metabolismo mitocondrial y daño oxidativo [115]. Los estudios han demostrado que la lesión cerebral por isquemia-reperfusión está estrechamente relacionada con la disfunción mitocondrial [116]. El estrés oxidativo, como clave de la aparición del daño oxidativo, está estrechamente relacionado con la piroptosis [117], [118]. Es más probable que el estrés oxidativo se exprese en la lesión del tejido cerebral, especialmente en la isquemia cerebral y lesión por reperfusión después de la isquemia cerebral [119]. Cuando el cuerpo es atacado por sustancias nocivas externas, las células pueden secretar una gran cantidad de rosa y Carbón activado, que altera el equilibrio entre oxidación y antioxidación, lo que resulta en una serie de reacciones de daño oxidativo. [120]. La mayoría de las ROS son secretadas por las mitocondrias. [121]. Cuando es estimulado por estímulos externos o se produce daño endógeno, el cuerpo estimula la unión de nucleótidos a NLRP3 induciendo altos niveles de ROS, activando el complejo proteico inflamasoma. Cuando las ROS se sobreactivan, el orden normal de las vías de señalización en el cuerpo se altera, lo que resulta en la destrucción del material genético, las proteínas y varios orgánulos (incluidas las mitocondrias) en las células. Cuando se dañan varios orgánulos de las células, como las mitocondrias, las células tienen una nutrición y un metabolismo anormales, y las ROS pueden agravar aún más el daño de las células. endotelio vascular e inducir la perturbación de la microcirculación en el cerebro. El trastorno de permeabilidad de la barrera hematoencefálica en el cerebro induce la sobreexpresión de moléculas de adhesión celular, agravando así la lesión cerebral [122]. Mientras tanto, estrés oxidativo hace que las células exhiban gradualmente un modo de muerte celular caracterizado por un aumento permeabilidad de la membrana celular y la liberación del contenido celular – piroptosis [120]. Por tanto, tanto la piroptosis como el daño mitocondrial están implicados en el proceso patológico de la lesión por isquemia-reperfusión cerebral. Se ha informado que la proteína Drp1 relacionada con la motilidad mitocondrial es una proteína clave necesaria para que las mitocondrias mantengan funciones fisiológicas normales. [123]. Cuando aumenta la expresión de Drp1, puede inhibir la fisión mitocondrial procesar y reducir el nivel de piroptosis, desacelerando así la aparición de daños [124]. Cuando el cuerpo recibe una variedad de estímulos de daño endógenos y exógenos, el proceso regulatorio de las vías de señalización en el cuerpo cambia. Se manifiesta como una disminución de la secreción de Drp1, daño mitocondrial, disfunción mitocondrial y aumento de la apoptosis y piroptosis, lo que conduce a diversas enfermedades en el cuerpo. [125]. Estudios recientes muestran que la disfunción mitocondrial induce la activación del inflamasoma NLRP3 durante la lesión por isquemia/reperfusión cerebral [126]. mitocondrial proteína desacopladora 2 (UCP2) exacerba la lesión cerebral después de CIRI, y nuevos estudios muestran que la deficiencia de UCP2 mejora la activación del inflamasoma NLRP3 después de una exacerbación de CIRI inducida por hiperglucemia in vitro e in vivo. UCP2 puede ser un objetivo terapéutico potencial para el empeoramiento de CIRI inducido por hiperglucemia. La deficiencia de UCP2 también mejoró la activación del inflamasoma NLRP3 y la producción de ROS en neuronas in vitro e in vivo [127]. adiponectina es una hormona derivada del tejido adiposo con amplios efectos antioxidantes y antiinflamatorios. El péptido adiponectina atenúa el estrés oxidativo y la activación del inflamasoma NLRP3 después de una lesión por isquemia-reperfusión cerebral mediante la regulación de AMPK/GSK-3β [128]. Por lo tanto, en el IS, existe una estrecha relación entre la aparición de piroptosis y el daño mitocondrial, y existe una estrecha interacción entre ambos.

2.7. El estrés oxidativo/estrés nitrosativo media la piroptosis después de IS

Estrés oxidativo/nitrosativo y neuroinflamación son clave procesos patológicos de la lesión cerebral por isquemia-reperfusión, que media el daño neuronal, el daño de la barrera hematoencefálica y la transformación hemorrágica durante el accidente cerebrovascular isquémico [129], [130]. Óxido nítrico (NO) y peroxinitrito (ONOO-) son RNS típicos en CIRI [130], [131]. Hay 3 isómeros de óxido nítrico sintasa: óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) produce una baja concentración de NO y tiene funciones fisiológicas; mientras óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS) y óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) producen altas concentraciones de NO, lo que induce inflamación y aumenta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. [132]. La sobreproducción de ROS/RNS crea un microambiente estresante y conduce a una serie de cascadas de señalización celular, que provocan inflamación, hiperpermeabilidad de la barrera hematoencefálica, edema cerebral y muerte de células neuronales [133], [134]. El peroxinitrito media Cadena de ADN rompe y activa el ribozima Poli(ADP-ribosa) sintasa (PARS), también conocida como poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) o poli(ADPribosa) transferasa (pADPRT). ONOO- puede activar directamente PARP [135]y experimentos in vivo e in vitro han demostrado el papel de la vía de señalización ONOO-/PARP en la lesión cerebral isquémica. Los experimentos in vivo mostraron que los ratones con deficiencia de NOS mostraban menos activación de PARP en un modelo animal de accidente cerebrovascular isquémico. Los experimentos in vitro mostraron que los donantes de ONOO, pero no los donantes de NO, indujeron significativamente la activación de PARP en C6 cultivado. células de glioma. Disrupción genética o el silenciamiento de PARP reduce significativamente tamaño del infarto cerebral, alivia neurotoxicidad, protege las unidades neurovasculares y mejora los resultados neurológicos [136], [137], [138]. Los estudios han encontrado que ROS/RNS puede ser un activador del inflamasoma durante CIRI [139]. El inflamasoma es un complejo multiproteico en el citoplasma de la microglía, de los cuales el receptor tipo NOD 3 (NLRP3) es el más estudiado. NLRP3 desencadena y activa la caspasa-1, activa IL-1β e IL-18 y las libera en el espacio extracelular, promoviendo el desarrollo de la inflamación. [140]. Los experimentos in vivo mostraron que el tamaño del infarto cerebral y el daño de la BBB en ratones knockout para NLPR3 eran menores que los de ratones de tipo salvaje. Experimentos adicionales demostraron que NLRP3 podría mediar en la liberación de IL-1β y aumentar la permeabilidad de las células endoteliales microvasculares cerebrales. [141]. Relacionado con el factor nuclear E2 factor 2 (Nrf2) regula las respuestas antioxidantes celulares y Nrf2 inhibe la producción de NLRP3 mediada por ROS en la microglía BV2 en condiciones de privación de oxígeno y glucosa. [142]. Se descubrió que el estrés oxidativo/nitrosativo induce la formación de peroxinitrito, que puede ser un desencadenante clave de la activación de caspasa1/inflamasoma. [143]. Por lo tanto, el inflamasoma mediado por ROS/RNS puede ser un objetivo terapéutico potencial para la lesión cerebral isquémica.

Además, ROS/RNS media la activación de receptores tipo Toll. Los estudios actuales han demostrado que los receptores tipo Toll (TLR) se han estudiado ampliamente como un receptor innato. receptor inmunológico, y TLR4/2 se han estudiado más en cerebro lesión isquémica. TLR4 puede mediar la expresión de IL-1β, MMP-9, iNOS y COX-2, y agravar el daño cerebral inducido por el estrés oxidativo [144]. La aplicación del inhibidor TLR4. E5564 demostró que puede desempeñar un neuroprotector papel al inhibir la activación de la microglía y la producción de ROS [145]. Después de IS, el tamaño del infarto de los ratones con deficiencia de TLR4 fue significativamente menor que el de los ratones de tipo salvaje [146]. TLR4 también participa en post-IS neurogénesis. Tomografía de emisión de positrones Los estudios han demostrado que los ratones con deficiencia de TLR4 han mejorado la neurogénesis y han suprimido las respuestas inflamatorias en el IS. [147]. Además, estudios experimentales in vivo han demostrado que la inhibición de la vía de señalización TLR2/4/NF-κB tiene cierto efecto en la regulación del estrés oxidativo, la respuesta inflamatoria y la protección del tejido cerebral isquémico. [148]. Por tanto, TLR4/2 puede ser un objetivo terapéutico para la lesión cerebral isquémica.

3. La relación entre piroptosis e IS

Los mecanismos patológicos del cerebro. isquemia y la lesión postisquemia-reperfusión son complejas. Los mecanismos implicados en este proceso incluyen inflamación, estrés oxidativo, autofagia, disfunción mitocondrial, sobrecarga de calcio y muerte celular programada. [149], [150], [151]. Varios estudios han demostrado que la muerte celular programada juega un papel importante en el proceso patológico de la isquemia cerebral y la lesión por isquemia-reperfusión, y está entrelazada y estrechamente relacionada con los mecanismos anteriores, especialmente la piroptosis. [152], [153]. La muerte celular programada es el principal evento del ictus isquémico, que afecta a neuronas, microglía, astrocitos, células endoteliales vasculares, etc., como la apoptosis. [154], autofagia [155], necrosis programada o necroptosis [156], ferroptosis [157]y piroptosis [158]. Especialmente en la piroptosis, la expresión de proteínas relacionadas con la piroptosis, como NLRP1, ASC, Caspasa-1 y GSDMD, aumenta en un modelo de isquemia cerebral en ratas, y la inhibición de NLRP1 puede aliviar la inflamación y las enfermedades cerebrales. lesión isquémica. Además, en caso de isquemia cerebral crónica, las células promueven respuestas inflamatorias mediante la liberación de señales como DAMP y PAMPy desencadenar una serie de respuestas moleculares complejas. En este momento, las células inflamatorias neuroinmunes intracraneales, como la microglía y los astrocitos, parecen proliferar y activarse, lo que daña aún más la unidad neurovascular. [159], [160], [161].

3.1. Piroptosis y neuronas

Después de IS, se produce necrosis en el área isquémica central en poco tiempo y las células muertas liberan señales de peligro como proteína HMGB1, proteína de choque térmico, peroxidasa proteína familiar, etc. Estas moléculas de señal de peligro se unen a receptores de reconocimiento de patrón, forma inflamasomas, inician respuestas inmunes innatas y causan muerte neuronal. [162], [163]. Los estudios han confirmado que la isquemia cerebral puede conducir a una alta expresión de NLRP1 y NLRP3 en tejido cerebral isquémico y neuronas, y la activación de NLRP1 existe principalmente en neuronas [164]. El uso de inhibidores de caspasa-1 o preparaciones de inmunoglobulinas puede atenuar la expresión de NLRP1 y NLRP3 en neuronas corticales primarias y reducir el tamaño de infarto cerebral, y el mecanismo puede estar relacionado con la inhibición de la activación de la vía NF-κB y MAPK [164]. En los ratones IS, Li et al. [165] encontró que al tercer día después de la isquemia cerebral, el daño ultraestructural del plasma neuronal, nuclear y membranas mitocondriales Ocurrió, y las expresiones de Caspasa-1, GSDMD e IL-1β aumentaron significativamente. El inhibidor de caspasa-1 Vx765 Puede inhibir la piroptosis, promover la supervivencia de las neuronas en áreas isquémicas y mejorar. disfunción cerebral en ratones. Liang et al. [166] descubrieron que el gen 3 de ARN largo no codificante expresado por la madre (MEG3) promueve la piroptosis y las respuestas inflamatorias al activar la vía AIM2/Caspasa-1, lo que resulta en una lesión por isquemia-reperfusión cerebral. La eliminación del gen MEG3 puede inhibir la expresión de AIM2, Caspasa-1, GSDMD y otras proteínas, y alivian la lesión cerebral isquémica. Esto sugiere que MEG3 puede ser un objetivo terapéutico eficaz para el accidente cerebrovascular isquémico.

3.2. Piroptosis y astrocitos

Los astrocitos son los más abundantes. células gliales en el sistema nervioso central y están involucrados en la formación de la barrera hematoencefálica, regulando el metabolismo neuronal y estabilizando la comunicación intercelular. [167]. Después de IS, un cambio patológico prominente es reactivo astrogliosis y cicatrización glial, que promueven la plasticidad neuronal poco después de la lesión isquémica [168]. Generalmente se cree que cuando el hipocampo es isquemia y hipoxia, el capacidad antioxidante del hipocampo se debilitará y es posible que se libere una gran cantidad de factores inflamatorios, agravando así el daño al hipocampo [169]. Tres (3) h después de la isquemia cerebral focal en ratas SD, aparecieron células inmunorreactivas positivas similares a IL-1β en el área isquémica, principalmente astrocitos inactivados. Hasta 2 meses después de la isquemia, las células positivas todavía se pueden detectar en el hemisferio isquémico, especialmente alrededor de los focos necróticos, y cuanto mayor sea el grado de activación. [170]. Los astrocitos activados pueden inducir la liberación de factor de necrosis tumoral, interleucina, factor de crecimiento y otros factores inflamatorios o mediadores tóxicos neuronales, que provocan daño neuronal [171]. NLRP2 se expresa principalmente en astrocitos, pero apenas se expresa en neuronas y microglía. Además, la expresión de NLRP2 se reguló significativamente en el modelo de isquemia cerebral de ratón y después de la privación de oxígeno y glucosa en astrocitos, y silenciar NLRP2 podría reducir la piroptosis inducida por la privación de oxígeno y glucosa. [172]. Otro estudio encontró que en un modelo in vitro de isquemia cerebral, la privación de oxígeno y glucosa provocó un aumento de NLRP3, ASC, Caspasa-1, IL-1β e IL-18, y una disminución de la supervivencia de los astrocitos. hispidulina es un compuesto cetónico aislado de medicina herbaria china. Experimentos in vitro e in vivo han demostrado que la hispidulina puede inhibir la piroptosis mediada por NLRP3 y ejercer un efecto protector en el cerebro, y su mecanismo está relacionado con la activación de AMPK/GSK-3β. vía de señalización [173]. Meng et al. [174] encontraron que la expresión de NLRP6 alcanzó un pico a las 48 h después de la isquemia-reperfusión cerebral en ratas. Después de la privación de oxígeno y glucosa en los astrocitos, aumenta la producción de NLRP6 y sus productos de activación, y silenciar NLRP6 puede reducir ASC y Caspasa-1, reducir la liberación de factores inflamatorios y aumentar la actividad neuronal. [175]. Por lo tanto, las intervenciones dirigidas a la activación del inflamasoma en los astrocitos pueden proporcionar nuevas ideas para el tratamiento del IS.

3.3. Piroptosis y microglía

La microglía es innata. células inmunes del sistema nervioso central y las primeras células activadas después del accidente cerebrovascular isquémico [176]. En la fase aguda de la lesión por isquemia cerebral, la microglía migra rápidamente al sitio de la lesión y secreta factores inflamatorios y sustancias citotóxicas, agravando el daño tisular. [177]. En la fase crónica, la microglía puede producir citoquinas antiinflamatorias y factores de crecimiento para promover reparación de tejidos y remodelación [178]. Los estudios han encontrado que la piroptosis microglial juega un papel importante en la lesión cerebral isquémica. NLRC4 fue el primer inflamasoma que aumentó significativamente cuando la microglía fue privada de oxígeno y glucosa durante 3 h, mientras que NLRP1, NLRP3 y AIM2 no aumentaron significativamente hasta después de 6 h de privación de oxígeno y glucosa. Silenciar NLRC4 puede reducir la producción de GSDMD, IL-1β e IL-18 e inhibir la piroptosis microglial [179]. Xu et al. [180] informó que el receptor conductor 1 (TREM-1) expresado por células mieloides en la microglia después de la isquemia-reperfusión cerebral puede activar la vía de piroptosis mediada por NLRP3/Caspasa-1 e inducir respuestas neuroinflamatorias. La inhibición de TREM-1 reduce la piroptosis microglial y el daño a los nervios. Li y col. [181] Confirmaron que la expresión de la guanosina monofosfato-adenosina sintasa cíclica (cGAS) está regulada positivamente después de la isquemia cerebral y activa el inflamasoma AIM2 para inducir la piroptosis microglial. El antagonista de cGAS A151 puede inhibir la activación de AIM2 y la piroptosis microglial, reducir significativamente el volumen del infarto cerebral y aliviar el daño a los nervios. Los estudios anteriores indican que la piroptosis de la microglía y su respuesta neuroinflamatoria mediada pueden ser un mecanismo importante que conduce a una lesión cerebral isquémica. La inhibición de los efectos neurotóxicos de la microglía puede ser una nueva estrategia para el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico.

3.4. Piroptosis y células endoteliales.

Las células endoteliales constituyen la primera barrera de la barrera hematoencefálica y proporcionan soporte para claudín, moléculas de adhesión y la matriz extracelular [182]. Durante la isquemia cerebral, la respuesta inmunoinflamatoria y el estrés oxidativo pueden dañar células endoteliales y alterar la integridad de la barrera hematoencefálica, lo que provoca edema vasogénico, transformación hemorrágica y aumento de la mortalidad. [183], [184]. Después de la isquemia cerebral, el NLRP3 se regula positivamente en las neuronas, la microglía y las células endoteliales vasculares, y el silenciamiento del gen NLRP3 puede reducir el volumen del infarto cerebral en ratones con arteria cerebral media isquemia y reducir la permeabilidad de la barrera hematoencefálica [185]. Wang y cols. [186] Confirmó que la isquemia cerebral puede inducir piroptosis de células endoteliales microvasculares y agravar la lesión por isquemia-reperfusión. También encontraron que la activación del coactivador 1α del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PGC-1α) reducía significativamente la expresión de proteínas relacionadas con la piroptosis y aumentaba la expresión de ZO-1 y Ocludina proteínas en las células endoteliales microvasculares del cerebro, para proteger la integridad de la barrera hematoencefálica. Además, los estudios han encontrado que la piroptosis de las células endoteliales microvasculares cerebrales puede aumentar la posibilidad de hemorragia después de la IS, lo que lleva a complicaciones graves como hemorragia cerebral [187].

La asociación entre isquemia cerebral y piroptosis se resume en Figura 2.

4. Potencial de los inhibidores de la piroptosis para tratar el IS

En los últimos años, la investigación de inhibidores de piroptosis en IS ha recibido mucha atención. Liang et al. [188] descubrió que el inhibidor de Caspasa-1 VX-765 puede reducir Caspasa-1, ASC, GSDMD e IL-1β, mientras regula positivamente los niveles de proteínas de unión estrecha y inhibidores tisulares de metaloproteinasas, protegiendo la integridad de la barrera hematoencefálica. Además, VX-765 también promueve la transformación de la microglía del tipo M1 al tipo M2, reduce la respuesta inflamatoria mediada por la microglía y ejerce un efecto neuroprotector. [189], [190]. MCC950 es un inhibidor selectivo de NLRP3. Los estudios han encontrado que MCC950 puede reducir la expresión de NLRP3, Caspasa-1 e IL-1β en la penumbra isquémica y tiene un efecto protector sobre la isquemia cerebral focal en ratones. [191]. Los estudios han encontrado que algunos microARN puede inhibir la piroptosis en el modelo de isquemia cerebral y desempeñar un papel neuroprotector [192]. LP17 puede inhibir célula mieloide desencadenar el receptor 1, inhibiendo así el estrés oxidativo y la piroptosis, y reduciendo el daño neuronal inducido por la isquemia cerebral [192]. histidina puede inhibir la piroptosis mediada por NLRP3 regulando la vía de señalización de la proteína quinasa activada por adenilato/glucógeno sintasa quinasa-3β, ejerciendo así efectos neuroprotectores anti-CIRI [193]. Los receptores de lipoproteínas de baja densidad pueden inhibir la piroptosis neuronal mediada por NLRP3 después de CIRI [194]. El eje 1 del receptor α-glutamato oxaloacetato transaminasa activado por el proliferador de peroxisoma mediado por alcohol lipídico puede inhibir la piroptosis de las células endoteliales después de la IS y mejorar la lesión cerebral isquémica [195]. La sobreexpresión de CHRFAM7A puede inhibir la piroptosis microglial dependiente de la vía NLRP3/caspasa-1 y atenuar CIRI [196]. Los reguladores de la glucólisis y la apoptosis inducida por TP53 pueden aliviar la piroptosis microglial inducida por la isquemia cerebral y la lesión cerebral isquémica [197]. Además, exosomas derivado de médula ósea hipóxica células madre mesenquimales puede modular el fenotipo microglial M1/M2 para aliviar la piroptosis neuronal inducida por CIRI [198]. Precondicionado por hipoxia mucosa olfatoria Las células madre mesenquimales pueden inhibir la piroptosis y la apoptosis de la microglía causada por la isquemia cerebral al activar el factor 1α inducible por hipoxia, reduciendo así el CIRI. [199].

Como ejecutor de piroptosis, GSDMD es un objetivo molecular ideal para el tratamiento de IS. Sin embargo, la investigación actual sobre los inhibidores de GSDMD está todavía en sus primeras etapas y faltan pruebas de la eficacia de los inhibidores de GSDMD en el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico. Estudios recientes han encontrado que algunos componentes naturales de las plantas pueden tratar el IS regulando la vía piroptótica.

5. Los productos naturales como nuevos inhibidores de la piroptosis y, por tanto, se convierten en candidatos potenciales para el tratamiento del IS.

Los productos naturales tienen ventajas significativas en la prevención y el tratamiento del infarto cerebral/isquemia-reperfusión cerebral debido a sus ventajas de multicomponente, multiobjetivo, multicanal y baja toxicidad, y tienen buenas perspectivas de aplicación. Actualmente, la investigación de productos naturales en la prevención y tratamiento del infarto cerebral/CIRI está aumentando paulatinamente, involucrando una variedad de mecanismos protectores. Esta sección resumió los productos naturales, modelos animales o celulares, métodos de administración, dosis de administración, tiempo de tratamiento, efectos y mecanismos de tratamiento (vías de señalización) para brindar respaldo teórico para la búsqueda rápida de componentes vegetales naturales que sean seguros, efectivos y de baja toxicidad. y regular la piroptosis para la prevención y el tratamiento de IS/CIRI.

5.1. Componentes naturales de las plantas.

La estructura principal de los componentes naturales de las plantas se muestra en Fig. 3.

5.1.1. Gastrodina (GAS)

GAS es un compuesto multifuncional derivado de la hierba, gastrodia elata, con varios actividades farmacológicas, como actividades antioxidantes y antiinflamatorias. Además, se ha demostrado que GAS reduce significativamente los síntomas de isquemia-reperfusión cerebral mediante la modulación de factores proapoptóticos que incluyen la escisión de caspasa-3, IL-18 e IL-1β. Varios estudios han demostrado que GAS mejora la lesión isquémica cerebral y reduce los niveles de especies de oxígeno reactivas y citocinas inflamatorias en ratones [200], [201], [202]. Lu y col. descubrió que GAS podría mejorar la piroptosis asociada con la lesión por isquemia-reperfusión microvascular cardíaca al apuntar al eje NLRP3/caspasa-1 [203]. GAS puede mejorar significativamente la función neurológica puntuar y reducir el tamaño de infarto cerebral. Mientras tanto, GAS inhibió la piroptosis mediante la regulación negativa de NLRP3, factores inflamatorios (IL-1β, IL-18) y caspasa-1 escindida. Además, GAS atenuó la inflamación de las células neuronales inducida por isquemia-reperfusión mediante la regulación del eje lncRNA NEAT1 / miR-22-3p. GAS atenuó significativamente la lesión por isquemia-reperfusión cerebral mediante la regulación del eje lncRNA NEAT1 / miR-22-3p [204]. Por lo tanto, el GAS puede usarse como potencial droga para el tratamiento de CIRI.

5.1.2. Tanshinona IIA

Tanshinona IIA es el principal componente activo de Salvia miltiorrhiza. Es ampliamente utilizado en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y enfermedades cerebrovasculares debido a sus efectos antioxidantes y mejoradores de la circulación. Cai et al. [205] descubrieron que la tanshinona IIA reducía eficazmente la expresión de IL-1β e IL-18 en la vía de señalización inflamatoria NLRP3, y su efecto depende de la dosis. Esto sugiere que la tanshinona IIA inhibe la activación de la vía de señalización NLRP3, reduciendo así el daño de la privación/reperfusión de oxígeno y glucosa en las células BV-2 después del accidente cerebrovascular.

5.1.3. Leonurina

Leonurina en leonuri hierba mejoró la capacidad de aprendizaje y la capacidad de memoria de ratas con isquemia cerebral crónica y redujo la expresión de NLRP3. Se especula que el propósito de proteger los nervios se puede lograr mediante un efecto antiinflamatorio. La activación de NLRP3 promovió la conversión del precursor de Caspasa-1 en Caspasa-1 y promovió la producción de IL-1β e IL-18, provocando así una serie de respuestas inflamatorias. La leonurina puede reducir la respuesta inflamatoria en el tejido cerebral, reducir la puntuación del déficit neurológico al inhibir la piroptosis de las células y tiene un buen efecto neuroprotector. [206].

5.1.4. paeoniflorina

paeoniflorina proviene del componente principal de Paeoniae radix rubra. Paeoniflorin es el principal componente activo de los glucósidos totales de peonía (TGP), que también tiene buenas actividades antiinflamatorias e inmunomoduladoras. [207]. TGP y paeoniflorin también tienen diversas actividades farmacológicas como antiespasmódico, analgésico, y vasodilatación [208]. Zulifiya Ekemu et al. descubrió que después de una isquemia-reperfusión cerebral aguda, la activación de la microglía y la piroptosis neuronal en el cerebro era obvia, la activación de NLRP3 aumentaba y la caspasa-1 y la IL-1β estaban reguladas positivamente. [209]. Paeoniflorin redujo significativamente las puntuaciones de función neurológica, redujo significativamente tamaño del infarto cerebral, expresión de Iba1 significativamente disminuida y estado neuronal significativamente mejorado. Además, las expresiones de NLRP3, Caspasa-1 e IL-1β disminuyeron significativamente después de la intervención con paeoniflorina. Se sugiere que la paeoniflorina puede reducir la activación de la microglía, inhibir la piroptosis neuronal y mejorar el daño neurológico mediado por ACI al inhibir la activación de NLRP3 y Caspasa-1. [209].

5.1.5. Butilftalida

lLa -butilftalida se aisló por primera vez de semillas de berro y luego pudo sintetizarse artificialmente. Butilftalida tiene un doble papel único, que no sólo puede reconstruir microcirculación y aumentar la reperfusión de isquemia, protegiendo así la integridad de estructura vascular, restaurando el diámetro vascular, aumentando el flujo sanguíneo en el área isquémica y el número de alrededores microvasos, pero también protege las mitocondrias y reduce la muerte celular, protegiendo así la integridad de la estructura mitocondrial, mejorando la actividad de la enzima IV del complejo mitocondrial, mejorando la actividad de la enzima ATP mitocondrial y manteniendo la estabilidad de membrana mitocondrial [210]. El último estudio muestra que la butilftalida puede afectar la piroptosis en ratas CIRI de manera dosis dependiente a través de la vía de señalización del inflamasoma NLRP3.

5.1.6. Breviscapina

Breviscapina se extrae de Erigeron breviscapus (Vant.) Mano. -Mazz. La breviscapina es una mezcla de escutelarina Contiene principalmente escutelarina con una pequeña cantidad de escutelarina, que tiene las funciones de dilatar los vasos sanguíneos cerebrales, reducir la resistencia cerebrovascular, aumentar el flujo sanguíneo cerebral, mejorar la microcirculación y resistir. la agregación plaquetaria. Las últimas investigaciones muestran que la breviscapina inhibió significativamente la activación de las células inflamatorias NLRP3 en el hipocampo de ratas CCI, regula negativamente la expresión de las proteínas Caspasa 1, IL-6 e IL-1β, inhibe la activación de la proteína Caspasa-3 e inhibe apoptosis neuronal. Esto sugiere que la breviscapina puede mejorar significativamente la función cognitiva de las ratas CCI y reducir el daño patológico de las neuronas isquémicas, y su mecanismo puede estar relacionado con la inhibición de la activación del inflamasoma NLRP3 y la vía de piroptosis en el tejido cerebral. [211].

5.1.7. resveratrol

resveratrol es un no flavonoide compuesto polifenólico. Fue aislado por primera vez de las raíces de Veratrum grandiflorumy se ha encontrado resveratrol en más de 700 plantas. Los estudios han demostrado que el resveratrol juega un papel importante en la regulación del estrés oxidativo en el infarto cerebral, inhibiendo la inflamación y mejorando el cerebro. neuroprotección. El resveratrol regula la piroptosis del tejido cerebral de isquemia-reperfusión principalmente a través de la regulación del inflamasoma microglia NLRP3, Caspasa-1 y ZO-1. [212].

5.1.8. Ácido salvianólico (SAFI)

Estudios recientes han demostrado que SAFI aumentó significativamente las puntuaciones de déficit neurológico, redujo el volumen del infarto y atenuó el daño histológico a corteza cerebral y la apoptosis neuronal en el modelo MCAO/R, aumentan la viabilidad neuronal y reducen la apoptosis neuronal en el modelo OGD. SAFI también remodeló el patrón de polarización microglial de un fenotipo similar a M1 a un fenotipo similar a M2 e inhibió la activación del inflamasoma NLRP3 y la expresión de proteínas relacionadas con el inflamasoma/piroxia NLRP3 in vitro e in vivo. Esto sugiere que SAFI puede ejercer efectos neuroprotectores al reducir la apoptosis neuronal, cambiar el fenotipo microglial de M1 a M2 e inhibir el eje inflamasoma/piroptótico NLRP3 en la microglía. [213].

5.1.9. hispidulina

hispidulina es un flavonoide compuesto con diversas propiedades farmacológicas y es uno de los principales componentes activos de muchos Medicinas herbarias chinas. La hispidulina tiene una amplia gama de propiedades farmacológicas, incluidas antioxidantes, antifúngico, antineoplásico, propiedades antiosteoporóticas, antiinflamatorias y antimutagénicas. El último estudio demostró que la hispidulina mejoró síntomas neurológicos en ratas después de IRI, al tiempo que reduce el tamaño del infarto y edema cerebral. Mecánicamente, la hispidulina ejerce sus efectos neuroprotectores in vivo e in vitro al inhibir la piroptosis mediada por NLRP3 al regular la vía de señalización AMPK/GSK3β. [214].

5.1.10. Astragalósido IV

Radix de astrágalo Puede complementar la deficiencia, fortalecer el bazo y el estómago, promover la circulación sanguínea y promover la circulación sanguínea, y puede tratar los síntomas de deficiencia de qi y deficiencia de sangre [215]. Astragalósido IV es uno de los principales componentes activos de Radix de astrágalo y el monómero componente de Astrágalo saponinas. A menudo se utiliza como estándar para probar la calidad del astrágalo. [216]. Astragalósido IV tiene una variedad de actividades biológicas, y el alcance de la investigación involucra múltiples órganos y tejidos como cerebro, hígado, corazón, pulmón, riñón, estómago, intestino, vasos sanguíneos, etc. [217], [218], [219] Tiene actividades biológicas como antiinflamatorias, antivirus, antiapoptosis, promoviendo proliferación celular, regulando enfermedad del conejo, regulando el azúcar en la sangre, retardando el envejecimiento e inhibiendo el cáncer. [217], [218], [219]. Nuestro estudio anterior identificó el astragalósido IV como un posible agente neuroprotector que desempeñó un papel importante en el tratamiento del IS. Por ejemplo, puede proteger la barrera hematoencefálica, mejorar el metabolismo energético, inhibir la apoptosis de las células nerviosas, inhibir la respuesta inflamatoria, el estrés oxidativo y ejercer efectos neuroprotectores, mejorando así la isquemia cerebral. [220], [221], [222]. En términos de piroptosis, Tang et al. descubrió que el inflamasoma NLRP3 se activaba durante la isquemia-reperfusión cerebral en ratas, y la inhibición del inflamasoma NLRP3 o la inhibición de su Caspasa-1 aguas abajo podría aliviar el daño por isquemia-reperfusión cerebral en ratas. [223]. El astragalósido IV puede reducir la puntuación del déficit neurológico, reducir el volumen del infarto cerebral y reducir los niveles de proteínas de NLRP3, Caspasa-1, pro-IL-1β, IL-1β, pro-IL-18 e IL-18 en el tejido cerebral. e inhibe la expresión de la proteína NF-κB fosforilada. Esto sugiere que el astragalósido IV tiene un efecto anti-CIRI y su mecanismo puede estar relacionado con la inhibición de NF-κB. fosforilación de proteínas y la inhibición de la activación del inflamasoma NLRP3. [223]. Li y col. también encontró que el astragalósido IV puede reducir el daño cerebral inducido por hipoxia-isquemia en ratas neonatales e inhibir la respuesta inflamatoria del tejido cerebral hipóxico-isquémico y las neuronas del hipocampo HT22 en ratas neonatales, que puede ejercerse mediante la regulación del NLRP3/mediado por MMP-9. Vía de señalización de caspasa-1 [224].

5.1.11. Saponinas de Panax notoginseng (SNP)

Notoginseng Radix y rizoma es la raíz seca y rizoma de Panax notoginsen (Burk.) FH Chen, que tiene actividad farmacológica en la sangre, el sistema cardiovascular, nervioso e inmunológico. [225], [226]. El PNS es su principal ingrediente activo y contiene una variedad de saponinas monoméricas, y sus preparaciones, como la inyección de Xuesaitong, se utilizan ampliamente en la prevención y el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. [227]. Nuestros estudios previos y los estudios existentes han demostrado que el PNS tiene varios efectos farmacológicos en la lesión cerebral isquémica, como antitrombótico, antiinflamatorio, antioxidante, inhibe la apoptosis de las células nerviosas cerebrales y mejora el daño de la barrera hematoencefálica. [228], [229], [230], [231]. Esto sugiere que el SNP puede desempeñar un papel protector en la isquemia cerebral a través de múltiples objetivos. Estudios recientes han encontrado que el PNS puede inhibir la activación del inflamasoma NLRP3 y promover selectivamente mitofagia durante la isquemia-reperfusión cerebral en ratas. La inhibición de la mitofagia podría revertir el efecto inhibidor del PNS sobre el inflamasoma NLRP3, lo que indica que la mitofagia media el efecto inhibidor del PNS sobre la activación del inflamasoma NLRP3 en la isquemia-reperfusión cerebral. Además, los niveles de las proteínas PINK1 y Parkin en las mitocondrias aumentaron durante la isquemia-reperfusión cerebral en ratas, y el SNP podría aumentar aún más los niveles de las proteínas PINK1 y Parkin en las mitocondrias del tejido cerebral. Esto sugiere que el SNP puede promover la mitofagia en la isquemia-reperfusión cerebral a través de la vía PINK1/Parkin. [232]. En resumen, el PNS promueve selectivamente la mitofagia a través de la vía PINK1/Parkin, inhibe la activación del inflamasoma NLRP3 en la isquemia-reperfusión cerebral y alivia la lesión por isquemia-reperfusión cerebral.

5.2. Extracto de plantas naturales

5.2.1. Decocción de Taohong Siwu (THSWD)

THSWD es una de las recetas clásicas para promover la circulación sanguínea y eliminar estasis sanguínea, eliminando la estasis sanguínea y regenerando sangre nueva creada por el "Espejo Dorado de la Medicina" de Wu Qian en la dinastía Qing. Los estudios farmacológicos actuales han confirmado que los principales ingredientes activos de THSWD incluyen Ácido ferúlico, cártamo amarillo, y polisacáridos. Entre ellos, el ácido ferúlico tiene efectos farmacológicos como inhibir la agregación plaquetaria, antitrombótico, antiinflamatorio y antioxidante. El amarillo de cártamo tiene efectos antiisquemia cerebral, isquemia antimiocárdica, antitrombosis, antioxidante, antitumoral y otros efectos. Zhou y cols. encontró que THSWD mejoró la función del déficit neurológico, el volumen del infarto cerebral y la morfología del tejido cerebral después de una lesión por isquemia-reperfusión cerebral, y redujo significativamente los niveles de las proteínas β DRP1, NLRP3, Caspasa-1 e IL-1. [233]. Indicó que el efecto terapéutico de THSWD sobre el infarto cerebral estaba relacionado con la inhibición de la vía DRP1/NLRP3 relacionada con la piroptosis. Investigaciones adicionales mostraron que los contenidos de IL-1β e IL-18 en el grupo THSWD disminuyeron significativamente, y los niveles de NLRP3, Caspasa-1, Caspasa-1 p10, ASC, TXNIP y GSDMD disminuyeron. La detección de vías de señalización mostró que THSWD redujo significativamente los niveles de expresión de HMGB1/RAGE, TLR4/NF-κB, p38 MAPK y JNK en la penumbra. En resumen, THSWD redujo el nivel de respuesta inflamatoria en ratas MCAO/R, inhibió la activación del inflamasoma NLRP3 en ratas MCAO/R y reguló negativamente GSDMD. THSWD tiene el efecto de inhibir la piroptosis, que puede verse afectada al inhibir las vías de señalización HMGB1/TLR4/NF-kB y MAPK. [234].

5.2.2. Cápsulas de Naoxinqing (NXQC)

El ingrediente principal de NXQC es la hoja de Diospyros caqui Thunb (hoja de caqui). Los estudios han demostrado que el extracto de hoja de caqui contiene flavonoides, ácidos orgánicos y cumarina y otros productos químicos, que tienen efectos antiinflamatorios, antioxidantes, antihipertensivo, reducción de lípidos en sangre, mejora músculo liso vascular función y hemodinámico función. El fármaco se ha utilizado ampliamente en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. [235], [236], [237]. Los estudios existentes han demostrado que NXQC puede mejorar eficazmente arteriosclerosis cerebral y proteger el daño nervioso causado por la isquemia cerebral [238]. Min y col. descubrió que NXQC puede mejorar eficazmente la disminución de la capacidad de aprendizaje después de una isquemia cerebral y aumentar las actividades de superóxido dismutasa y lactato deshidrogenasa, aumentar el contenido de GSH y reducir el contenido de malondialdehído. NXQC también puede regular negativamente las proteínas ASC, NLRP3 y Caspasa-1 en el hipocampo y reducir significativamente los contenidos de IL-18 e IL-1β. También encontraron que las células positivas para la molécula 1 de adhesión de células endoteliales plaquetarias en jerbos aumentaron significativamente después de la intervención con NXQC, y la uniones intercelulares estaban apretados. Se sugiere que NXQC puede proteger eficazmente la morfología de región CA1 del hipocampo de jerbos, protege la función cerebrovascular y luego inhibe la lesión cerebral por isquemia-reperfusión [239].

5.2.3. Decocción de Buyang Huanwu (BYHWD) y sus modificaciones

BYHWD es un famoso medicina tradicional china Fórmula utilizada para tratar el accidente cerebrovascular. Su prescripción se registró por primera vez en la "Corrección de clásicos médicos" de Wang Qingren en la dinastía Qing. [240], [241]. Es un destacado representante de la prescripción para nutrir el qi y activar la sangre. Tiene las funciones de tonificar el qi, promover la circulación sanguínea y dragar las colaterales. Sus estudios de medicina basada en evidencia han demostrado buenos efectos clínicos. [242], [243]. Nuestro estudio anterior mostró que BYHWD glucósidos Puede mejorar la disfunción neurológica, reducir el daño neuronal e inhibir la piroptosis neuronal. Los glucósidos de BYHWD son los ingredientes activos extraídos de BYHWD, que incluyen principalmente astragalósido IV, paeoniflorina y amigdalina. Es el principal ingrediente farmacológico activo para tonificar los riñones y activar la sangre, y puede tratar la lesión del nervio isquémico cerebral. [244]. Además, observamos que los glucósidos BYHWD inhibieron significativamente la expresión de las proteínas NLRP3, ASC, pro-caspasa-1, caspasa-1 e IL-1β de la vía de piroptosis canónica mediada por NLRP3. [209]. En resumen, los glucósidos BYHWD ejercen efectos neuroprotectores al inhibir la piroptosis neuronal después de CIRI, que está estrechamente relacionada con la regulación de la vía piroptótica clásica por NLRP3. Además, Longzhi Decocción es una fórmula empírica formada por BYHWD con sanguijuelas y Aquiranthes sichuanensis. Se ha utilizado en el tratamiento clínico del accidente cerebrovascular agudo durante muchos años y el efecto es muy bueno. [245]. Estudios recientes han demostrado que la decocción de Longzhi tiene efectos obvios en la mejora de los síntomas neurológicos en ratas después de CIRI, mantiene el estado de las células nerviosas en el tejido cerebral y reduce el volumen del infarto cerebral. En términos de intervención de piroptosis celular, Longzhi Decoction puede mejorar los síntomas de las ratas después de CIRI y proteger daño de las células nerviosas después de una lesión al regular negativamente la expresión de las proteínas Caspasa-1 e IL-18 [245].

5.2.4. Receta de Yiqi Huoxue (YQHXP)

YQHXP consta de Radix Angelicae Sinensis, Radix Astragali, Rizoma de Chuanxiong, Escorpio, Leonuri Herba, Acori Tatarinowii Rhizoma, Borneolum Syntheticum, y ha logrado buenos resultados clínicos [246]. Los estudios en animales han demostrado que YQHXP mejoró las puntuaciones de la función neurológica y las tasas de infarto cerebral en ratas, y redujo los niveles de IL-1β, TNF-α e IL-18 en el tejido cerebral, y la expresión relativa de P2RX7, Caspasa-1, Caspasa-11 y GSDMD en tejido de penumbra isquémica cerebral. Después de la intervención YQHXP, la exudación inflamatoria y el edema del tejido cerebral se redujeron significativamente y mejoraron la morfología celular y la degeneración vacuolar neuronal. En resumen, YQHXP puede reducir la inflamación del tejido cerebral en ratas con accidente cerebrovascular isquémico agudo al inhibir la piroptosis. [247].

5.2.5. Decocción de Shen Nao Fu Yuan (SNFYD)

SNFYD es una receta eficaz para el accidente cerebrovascular isquémico basada en la teoría del tratamiento simultáneo del riñón y el cerebro. Su composición es: Radix de astrágalo 30 gramos, Rehmanniae Radix praeparata 10 gramos, Corni Fructus 10 gramos, Dioscoreae rizoma 15 gramos, Rhodiolae Crenulatae Radix y Rhizoma 20 gramos, corteza de montaña 10 gramos, Angelicae Sinensis Radix 10 gramos, Paeoniae radix rubra 10 gramos, ferétima 10 gramos [248]. Se combina con una gran cantidad de medicamentos que tonifican el qi, reponen la esencia y tonifican los riñones, que se combinan con la activación de la sangre y el dragado de colaterales. Los estudios han demostrado que después del modelado OGD, la PC12 resultó significativamente dañada y varias citocinas en la vía de la piroptosis aumentaron significativamente. [249]. Después de que el suero que contiene SNFYD y el INF39 intervinieran en pacientes dañados células PC12, se mejoraron la morfología y la actividad de las células PC12 y, en consecuencia, se debilitó la activación de la vía de piroptosis NLRP3/Caspasa-1. Indicó que la inhibición de esta vía estaba relacionada con la mejora del estado celular, y tanto SNFYD como INF39 podrían inhibir la activación de esta vía. Se sugiere que SNFYD puede reducir la apoptosis inflamatoria de las células nerviosas al inhibir NLRP3/Caspasa-1 y la vía de piroptosis posterior, protegiendo así el tejido nervioso y logrando el propósito de tratar el infarto cerebral. [250].

5.2.6. Otros extractos

Además, estudios recientes han demostrado que los fármacos antitrombóticos como la heparina pueden mejorar la lesión pulmonar al inhibir la piroptosis. Por ejemplo, Yang et al. descubrió que la heparina inhibe la apoptosis de las células endoteliales pulmonares al bloquear la activación de caspasa-11 inducida por hMGB1 LPS, lo que puede ser una forma potencial de tratar la lesión pulmonar inducida por sepsis [251]. Prathapan et al. descubrió que el agua de coco tierno tiene efectos antioxidantes y antitrombóticos en un infarto de miocardio experimental modelo [252], mientras que el jugo de coco tierno puede reducir significativamente algunas de las patologías asociadas con enfermedad de alzheimer [253]. Se indica que el agua de coco puede ser un inhibidor potencial de la piroptosis, y en el futuro se puede estudiar su papel en la regulación de la piroptosis en la IS.

lLa arginina es un compuesto orgánico presente en protamina en grandes cantidades [254]. Es un precursor de la síntesis de óxido nítrico (NO), que protege el endotelio intacto de los vasos sanguíneos, actúa como vasodilatador y una molécula antiaterosclerótica endógena [254], [255]. Los experimentos con animales muestran que l-la arginina puede tener complejos anticoagulación, anticoagulación y fibrinólisis efectos [255], [256]. En ratas hipertensas, Cylwik et al. encontrado que lLa -arginina podría reducir la presión arterial en ratas y el tratamiento a largo plazo acortó el tiempo de disolución del coágulo de euglobulina y el tiempo de sangrado e inhibió la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Se sugiere que l-arginina desempeña un efecto antitrombótico en un modelo de rata hipertensa de trombosis venosa de manera compleja [256]. Un estudio reciente demostró que l-arginina puede ser un inhibidor potencial de la piroptosis: Tanuseputero et al. sugerido que l-arginina puede inhibir parcialmente el inflamasoma NLRP3 para aliviar la sepsis inducida Lesión renal aguda en ratones [257]. En vista de las actividades vasodilatadoras, antitrombóticas e inhibidoras del inflamasoma NLRP3 de l-arginina, se sugiere que lLa -arginina puede tener el potencial de aumentar el flujo sanguíneo en el área isquémica e inhibir la piroptosis en el IS.

El resumen de los productos naturales que regulan la piroptosis se muestra en Tabla 2.

Tabla 2. El resumen de compuestos naturales que regulan la piroptosis.

Productos naturales	Modelo/Enfermedad	Especies	Efectos	Referencia
gastrodin	Oclusión/reperfusión de la arteria cerebral media (MCAO/R), privación/reoxigenación de oxígeno-glucosa (OGD/R)	Rattus norvegicus y neuronas corticales rimarias de Rattus norvegicus	Inhibe la piroptosis mediante la regulación negativa de NLRP3, factores inflamatorios (IL-1β, IL-18) y caspasa-1 escindida; regula el eje lncRNA NEAT1/miR-22–3p y el eje lncRNA NEAT1/miR-22–3p	[204]
Tanshinona IIA	OGD/R	Células BV2 (microglía de Mus musculus)	Reduce la expresión de IL-1β e IL-18 en la vía de señalización inflamatoria NLRP3	[205]
Leonurina	MCAO	Rattus norvegicus	Reduce la expresión de NLRP3.	[206]
paeoniflorina	MCAO	Rattus norvegicus	Inhibe el nivel de NLRP3, Caspasa-1 e IL-1β	[209]
Butilftalida	MCAO	Rattus norvegicus	Regula la vía de señalización del inflamasoma NLRP3.	[210]
Breviscapina	MCAO/R	Rattus norvegicus	Inhibe la activación de las células inflamatorias NLRP3 en el hipocampo de ratas CCI, regula negativamente la expresión de las proteínas Caspasa 1, IL-6 e IL-1β, inhibe la activación de la proteína Caspasa-3	[211]
resveratrol	MCAO/R	Rattus norvegicus	Regula el inflamasoma microglia NLRP3, Caspasa-1 y ZO-1.	[212]
ácido salvianólico	MCAO/R y OGD/R	Rattus norvegicus y microglia de Rattus norvegicus	Inhibe la activación del inflamasoma NLRP3 y la expresión de proteínas relacionadas con el inflamasoma/piroxia NLRP3.	[213]
hispidulina	MCAO	Rattus norvegicus	Inhibe la piroptosis mediada por NLRP3 regulando la vía de señalización AMPK/GSK3β	[214]
Astragalósido IV	MCAO/R	Rattus norvegicus	Inhibe la activación del inflamasoma NLRP3; reduce los niveles de proteínas de NLRP3, Caspasa-1, pro-IL-1β, IL-1β, pro-IL-18 e IL-18 en el tejido cerebral; inhibe la expresión de la proteína NF-κB fosforilada	[223]
Saponinas de Panax notoginseng	MCAO/R	Rattus norvegicus	Regula la vía PINK1/Parkin; inhibe la activación del inflamasoma NLRP3	[232]
Decocción de Taohong Siwu	MCAO	Rattus norvegicus	Reduce los niveles de las proteínas β DRP1, NLRP3, Caspasa-1 e IL-1	[233]
Decocción de Taohong Siwu	MCAO/R	Rattus norvegicus	Inhibe las vías de señalización HMGB1/TLR4/NF-kB y MAPK	[234]
Cápsulas de Naoxinqing	MCAO/R	Meriones unguiculatus	Regula a la baja las proteínas ASC, NLRP3 y Caspasa-1; Reduce los contenidos de IL-18 e IL-1β.	[239]
Decocción de Buyang Huanwu	MCAO/R	Rattus norvegicus	Inhibe la expresión de las proteínas NLRP3, ASC, pro-caspasa-1, caspasa-1 e IL-1β de la vía de piroptosis canónica mediada por NLRP3	[244]
Decocción de Longzhi	MCAO/R	Rattus norvegicus	Regula a la baja la expresión de las proteínas Caspasa-1 e IL-18.	[245]
Receta de Yiqi Huoxue	MCAO	Rattus norvegicus	Reduce los niveles de IL-1β, TNF-α e IL-18 y la expresión relativa de P2RX7, Caspasa-1, Caspasa-11 y GSDMD.	[247]
Decocción de Shen Nao Fu Yuan	OGD	Células PC12 de Rattus norvegicus	Inhibe NLRP3/Caspasa-1	[250]

6. Perspectivas

Nuestro equipo de investigación ha estudiado durante mucho tiempo el modo de muerte celular programada de varios grupos de células (como neuronas, microglia y astrocitos) en la unidad neural vascular después de IS. En combinación con otros informes de investigación, encontramos que varios modos de muerte celular, como apoptosis, ferroptosis y autofagia, ocurrieron después de IS, y que la morfología de la apoptosis y la piroptosis tenía ciertas similitudes. Neuroinflamación después de IS es el proceso patológico más importante que conduce a una lesión cerebral, en el que la piroptosis es una parte importante de la neuroinflamación. Esto sugiere que la piroptosis es anormalmente importante en la muerte celular programada relacionada con la neuroinflamación después de una isquemia cerebral. Las vías de señalización relacionadas desencadenadas por la piroptosis también se cruzan con otras vías de muerte celular programada, lo que sugiere que el desarrollo de fármacos dirigidos a la piroptosis es una forma importante de tratar el IS.

Para el estudio actual, todavía hay áreas de mejora: (1) Debido a los problemas de normalización y unificación en el modelo animal del estudio actual, las conclusiones sobre la piroptosis en diferentes células del sistema nervioso son inconsistentes. Por lo tanto, en el futuro la investigación sobre piroptosis requiere un modelo estable más estandarizado y unificado en modelos animales de accidente cerebrovascular isquémico, que también pueda determinar el efecto real de los fármacos antipiroptosis. (2) Los estudios futuros pueden verificar los efectos protectores del cerebro a largo plazo de los compuestos naturales y los mecanismos que regulan la piroptosis en una variedad de modelos de accidentes cerebrovasculares en roedores y mamíferos grandes. En el futuro, se deberá prestar más atención a la farmacocinética, farmacodinamiay propiedades toxicológicas de los compuestos naturales que actualmente modulan la piroptosis. (3) Además, en el futuro es necesario explorar el efecto sinérgico de la combinación de compuestos naturales en la regulación de la piroptosis en el accidente cerebrovascular isquémico cerebral y el efecto neuroprotector de la inhibición de la neuroinflamación. (4) Si todos los resultados son favorables, el siguiente paso es realizar ensayos clínicos de potencial fitoquímicos para investigar sus efectos neuroprotectores sobre la isquemia cerebral/accidente cerebrovascular (por ejemplo, el equipo está realizando actualmente un ensayo clínico de Naotai Fang en el tratamiento de la enfermedad cerebral de pequeños vasos: ChiCTR1900024524).

7. Resumen

La piroptosis, como muerte celular programada proinflamatoria, juega un papel importante en el proceso patológico del accidente cerebrovascular isquémico al inducir la muerte celular y la neuroinflamación principalmente a través de la vía piroptótica clásica mediada por Caspasa-1. La relación entre las vías piroptóticas no canónicas y el IS aún no se ha dilucidado. Otros mecanismos de piroptosis requieren más estudios en el futuro. En la actualidad, los estudios han confirmado que drogas dirigidas Las proteínas clave de la vía de la piroptosis pueden aliviar la lesión cerebral isquémica hasta cierto punto, pero su investigación se limita principalmente a experimentos con células y animales, y hay una falta de investigación clínica evidencia. Por lo tanto, se espera que más investigaciones clínicas para explorar el mecanismo regulador de la piroptosis en IS proporcionen nuevas estrategias terapéuticas y bases teóricas para la prevención y el tratamiento del accidente cerebrovascular isquémico. Con respecto a la regulación de la piroptosis por compuestos naturales, a través de nuestra generalización, se puede encontrar que los compuestos vegetales naturales pueden regular la isquemia cerebral al regular la piroptosis no solo en un solo componente. También se puede observar que los compuestos vegetales naturales multicomponentes exhiben posibles efectos sinérgicos en la modulación de la cascada inflamatoria desencadenada por la piroptosis. Esto nos inspira a estudiar en el futuro los efectos reguladores de varios compuestos naturales sobre la neuroinflamación mediada por piroptosis causada por diferentes vías de señalización.

Declaración de contribución de autoría CRediT

Kailin Yang: Conceptualización, Metodología, Análisis formal, Investigación, Escritura – borrador original; Liuting Zeng: Conceptualización, Metodología, Software, Análisis formal, Investigación, Redacción – borrador original; Jinsong Zeng: Metodología, Análisis formal, Investigación; Hormigueo Bao: Metodología, Análisis formal, Investigación, Redacción – borrador original; Xiaoyuan: Metodología, Análisis formal, Investigación; Shan Shan Wang: Metodología, Análisis formal, Investigación; Wang Xiang: Metodología, Análisis formal, Investigación; Hao Xu: Metodología, Análisis formal, Investigación; Jinwen Ge: Conceptualización, Metodología, Análisis formal, Investigación, Escritura – revisión y edición.

Declaracion de conflicto de interes

Los autores declaran que no tienen intereses financieros en competencia ni relaciones personales conocidas que pudieran haber influido en el trabajo presentado en este artículo.

Agradecimientos

Este trabajo cuenta con el apoyo de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81774174), el Proyecto nacional clave de investigación y desarrollo de China (No. 2018YFC1704904), Fundación Nacional de Ciencias Naturales de la provincia de Hunan, Porcelana (2020JJ5424 y 2020JJ5442), Proyecto de fondo abierto de disciplina de “doble primera clase” de la Universidad de Medicina China de Hunan de medicina tradicional china y occidental integrada (2020ZXYJH08 y 2020ZXYJH09), Proyecto del Fondo Juvenil del Departamento de Educación de la provincia de Hunan (21B0386).

Disponibilidad de datos y materiales.

Los datos utilizados para respaldar los hallazgos de este estudio se incluyen en el artículo.

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HBO alivia la piroptosis de células madre neurales a través del eje lncRNA-H19/miR-423-5p/NLRP3 y mejora la neurogénesis después de la privación de oxígeno y glucosa

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miR-21 promueve la activación del inflamasoma NLRP3 para mediar la piroptosis y el shock endotóxico

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La piroptosis de macrófagos alveolares mediada por NLRP3/ASC mejora la secreción de HMGB1 en la lesión pulmonar aguda inducida por bypass cardiopulmonar

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El péptido adiponectina alivia el estrés oxidativo y la activación del inflamasoma NLRP3 después de una lesión por isquemia-reperfusión cerebral mediante la regulación de AMPK/GSK-3β

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La inhibición del cGAS bicatenario que detecta el ADN mejora la lesión cerebral después de un accidente cerebrovascular isquémico

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El medioresinol como nuevo activador de PGC-1α previene la piroptosis de las células endoteliales en el accidente cerebrovascular isquémico a través del eje PPARα-GOT1

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La hispidulina exhibe actividades neuroprotectoras contra la lesión por isquemia-reperfusión cerebral mediante la supresión de la piroptosis mediada por NLRP3

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