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虚血性脳卒中におけるピロトーシスを介した免疫炎症反応とピロトーシスの調節因子としての天然植物成分の役割に関する研究の進歩：総説

ハイライト

  • この総説は、虚血性脳卒中におけるピロトーシスの最新の分子機構を要約したものである。
  • このレビューでは、虚血性脳卒中におけるピロプトーシスの調節因子としての天然植物成分の役割をまとめています。
  • 虚血性脳卒中におけるピロトーシスの制御は、潜在的な治療戦略として提案されています。

抽象的な

虚血性脳卒中 (IS) は、死亡および障害の主な原因の 1 つです。その病因は完全には明らかではなく、炎症カスケードはその主な原因の 1 つです。 病理学的プロセスISの現在の臨床実践は、 血液供給 IS後できるだけ早く虚血部位に 血栓溶解療法 脳虚血再灌流障害は、脳の神経細胞の活力と機能を保護するために行われます。しかし、血液の再灌流により虚血障害がさらに促進され、虚血再灌流障害を引き起こします。脳虚血再灌流障害の病理学的プロセスには複数のメカニズムが関与しており、正確なメカニズムは完全には解明されていません。 パイロトーシス、新たに発見された炎症性 プログラムされた細胞死は炎症の開始と進行に重要な役割を果たします。これは、炎症誘発性のプログラム細胞死であり、 カスパーゼ 細胞の膨張や破裂につながるカスパーゼ1/4/5/11は、炎症因子IL-1βとIL-18を放出し、炎症カスケードを誘発します。最近の研究では、ピロプトーシスとそれが媒介する炎症反応は虚血性脳損傷の悪化の重要な要因であり、ピロプトーシスの阻害は虚血性脳損傷を軽減する可能性があることが示されています。さらに、研究では、天然植物成分がピロプトーシスに調節効果を持つ可能性があることがわかっています。したがって、このレビューでは、ピロプトーシスの分子メカニズムと虚血性脳卒中におけるその役割だけでなく、ピロプトーシスの調節因子としての天然植物成分の役割もまとめ、ピロプトーシスに関する参考情報を提供します。 処理 将来のISについて。

キーワード

パイロトーシス。虚血性脳卒中。カスパーゼ;天然植物成分;インフラマソーム

1. はじめに

世界人口の高齢化に伴い、 脳血管疾患 脳卒中などの感染者数は世界第2位となり、人類への脅威は増大している [1]脳卒中は 虚血性脳卒中 （IS）と 出血性脳卒中、脳卒中の87%は虚血性である。 [2]ISは一般的な臨床的緊急事態であり、その発生率は年々増加しています。ISの現在の臨床実践は、 血液供給 IS後できるだけ早く虚血部位に 血栓溶解療法 ニューロンの活力と機能を保護する [3], [4]しかし、血流回復後の虚血再灌流障害（IRI）は、より深刻な損傷を引き起こすことが多い。 脳組織 さらに、患者の予後不良や機能不全を引き起こす重要な要因となります。 [5]世界的な疫学調査では、1990年から2019年までの世界の204の国と地域のデータを分析しました。その報告書によると、脳卒中は依然として死亡原因の第2位（総死亡数の11.6%）、死亡と障害の第3位（総死亡数の5.7%）となっています。 障害調整生存年数 (DALYs)]に次ぐ2位です。 新生児疾患 (7.3% DALY) および 虚血性心疾患 （7.2% DALY）、脳卒中患者数は依然として増加している。 [6], [7]特に中国では、脳卒中のリスクが世界で最も高い国となっており、住民の脳卒中のリスクは39.3%に達し、中国男性の脳卒中のリスクも世界で最も高く、41%を超えています。中国住民の間では、脳卒中は第3位（1990年時点）から第1位（2017年時点）に上昇しています。 [8]。現在の研究では、脳 IRI (CIRI) の病理学的メカニズムは主に次のとおりであることが示唆されています。 酸化ストレス けが、 炎症性損傷ミトコンドリア損傷、オートファジー、そして アポトーシス [9], [10], [11], [12], [13], [14]。しかし、これらは病理学的メカニズムを説明するにはまだ不十分です。 シリ例えば、CIRI後の神経細胞死は主にアポトーシスによって引き起こされると考えられており、神経細胞保護の方向は主に抗アポトーシスである。しかし、アポトーシスは炎症と直接関係しているわけではない。 [15], [16]しかし、CIRIでは炎症反応が顕著である。 [16]したがって、ISの病態生理学的メカニズムをさらに明らかにし、CIRIの病因をさらに探究する必要がある。

パイロトーシス、 としても知られている 細胞炎症 壊死は、近年新たに発見され確認されたプログラム細胞死です。 [17]。パイロトーシスは炎症に依存しています カスパーゼ （主にカスパーゼ-1、4、5、11）そして多数の炎症促進因子の放出を伴います。それは、細胞が成長するまで細胞が継続的に増殖することによって現れます。 膜破裂、細胞内容物の放出と強い炎症反応の活性化を引き起こします。 [17], [18]。の 形態学的特徴、パイロトーシスの発生と制御メカニズムは、アポトーシスやネクローシスなどの他の細胞死方法とは異なります [18]。パイロトーシスは、感染症、神経系関連疾患、アテローム性動脈硬化症、悪性腫瘍などのさまざまな疾患の発生と発症に広く関与しています。 [19], [20], [21]最新の研究では、ピロプトーシスとそれが媒介する炎症反応が、 病理学的過程 ISの活性化を予防することは炎症カスケードを抑制し、虚血性脳障害を軽減するのに有益である。 [22], [23]。これに基づいて、パイロトーシスの研究は、 処理 ISの。パイロトーシスを制御すると、ISの致死率が低下し、ニューロンの生存率が向上し、IS患者の症状が改善される可能性があります。現在、 薬物 力を発揮する 神経保護 パイロトーシス経路を調節することによる効果が開発されています。特に、IS における血管ニューロン単位のパイロトーシスを制御する天然植物成分に関する研究が数多く行われています。私たちの以前の研究でも、 サポニン [24], [25], [26] および多成分化合物 [27], [28] 規制できる 生物学的プロセス IS におけるピロプトーシスの発現。したがって、このレビューでは、ピロプトーシスの分子メカニズムと虚血性脳卒中におけるその役割をまとめるだけでなく、将来のピロプトーシス関連薬剤開発のためのリード化合物または天然植物成分を提供するために、ピロプトーシスの調節因子としての天然植物成分の役割についてもまとめています。

2. ピロプトーシス

2.1. ピロプトーシスの特徴

パイロトーシス は、 プログラムされた細胞死 炎症誘発性物質に依存する カスパーゼ膜貫通孔の形成、細胞膜の膨張と破裂、炎症誘発性内容物の放出を特徴とする。 [29]。アポトーシスの過程では、細胞は核の断片化と細胞膜の完全性を持ち、周囲の組織に炎症反応を引き起こしませんが、パイロトーシスの過程では細胞は完全な核の形態と細胞を持ちます。 膜破裂、末梢炎症を引き起こす [30]ピロプトーシスが起こると、細胞膜が徐々に破れて1～2nmの細胞膜孔が形成され、細胞内の炎症因子などの細胞内容物が細胞膜外に放出されます。 臭化エチジウム 細胞がピロプトーシスを起こすかどうかを観察するために使用できる [31]。さらに、壊死の発生はプロテインキナーゼ様の混合系列に依存します。 ドメインタンパク質 (MLKL)、細胞に入るイオンに対して選択的であり、核クロマチンは凝集性または端に凝集しています。パイロトーシスは、核分裂を引き起こす非選択的タンパク質である孔形成タンパク質 GSDMD に依存しています。 ピクノシス そして DNAの断片化 [32]。ピロトーシス、アポトーシス、ネクロトーシス、およびネクロトーシスには類似点と相違点があります。 フェロトーシス原因や細胞の変化など。詳細は、 表1.

表1。パイロトーシス、アポトーシス、ネクロトーシスの類似点と相違点。

特徴 特徴的なコンポーネント 細胞の変化 一般的な原因 阻害剤 参照
パイロトーシス ピロプトソーム、インフラマソーム 孔形成、細胞膨張、細胞膜破裂、クロマチン凝縮、DNA断片化、核の完全性など。 DAMP、PAMP、感染症 GSDMD阻害剤 [19], [33], [34], [35], [36]
アポトーシス アポトソーム 細胞は無傷の膜、細胞膜の水疱形成、クロマチン凝縮、DNA 断片化などを伴って縮小します。 生理学的状態の遺伝子制御 カスパーゼファミリー、Bcl-2ファミリー、p53などの調節。 [37], [38], [39]
ネクロプトーシス ネクロソーム 細胞の膨張、細胞膜の破裂、細胞小器官の膨張、クロマチンの凝縮など。 重傷 Nec-1、NSAなど [33], [40], [41], [42], [43]
フェロトーシス NRF2、GPX4、ACSL4など 主にミトコンドリアに発生し、ミトコンドリアクリステが減少し、膜が凝縮し、外膜が破裂します。 Fe2 + 過負荷と ROS GSH、デフェロキサミン、リプロスタチン-1、フェロスタチン-1など [44], [45], [46], [47]

2.2.パイロトーシスの分子機構

の形成 インフラマソーム は、損傷後のピロプトーシスの重要な物質です。損傷を受けた場合、体は病原体関連分子パターン（PAMP）と損傷関連分子パターン（DAMP）に関連するパターン信号を活性化することができます。 [48]。信号刺激が起こると、細胞内 プロモータータンパク質 ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン様受容体 ピリンドメイン 3 (NLRP3) を含むものは、オリゴマー化を通じてインフラマソームアダプター分子 ASC を使用して大量のプロカスパーゼ 1 を動員することができます。 [49]、インフラマソーム凝集タンパク質の形成。プロカスパーゼ-1 はカスパーゼ-1 の前駆体であり、通常、プロカスパーゼ-1 は次のような形で体内に存在します。 チモーゲン。刺激シグナルがプロカスパーゼ 1 に伝達されると、自己加水分解によって P20 および P10 サブユニットが生成されます。このサブユニットは最初に ヘテロ二量体 それは機能できず、集合して 四量体 カスパーゼ1の活性を促進し、カスパーゼ1の活性化につながる [50]カスパーゼ1が活性化されると、活性カスパーゼ1は細胞膜の孔の形成と細胞膜の急速な溶解を引き起こし、炎症反応を形成します。一方、カスパーゼ1はIL-1βとIL-18の前駆体であるプロIL-1βとプロIL-18を誘導して成熟プロセスを加速させることもできます。成熟したIL-1βとIL-18は細胞外に放出され、それによってより多くのインフラマソームをリクルートします。インフラマソームが凝集すると、炎症反応がさらに悪化し、組織損傷が悪化します。IL-1βが細胞から放出されると、炎症因子はリンパの流れに沿って隣接組織に広がり、炎症反応をさらに悪化させます。大量のIL-18の分泌はTh1とTh2の免疫反応を引き起こし、免疫反応を刺激して役割を果たします。 [51].

2.2.1.正規のパイロトーシス経路

カスパーゼ-1 は標準的なパイロトーシス経路における重要なタンパク質であり、インフラマソームはカスパーゼ-1 の活性化において重要な役割を果たします。 [52]インフラマソームは自然免疫システムの重要な部分であり、センサータンパク質、ASC、プロカスパーゼ1からなる多タンパク質複合体です。刺激を受けた細胞の細胞質に存在します。 免疫細胞 細胞外刺激信号を感知できる [53], [54]。インフラマソームは、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン様受容体 (NLR) を含むインフラマソームに分類されます。 黒色腫 2 (AIM2) インフラマソームおよび NLRC4 インフラマソーム [55], [56]。プリン作動性 2 × 7 (P2X7) 受容体は、ATP 依存性膜貫通イオンチャネル受容体であり、 ミクログリア インフラマソーム活性化の重要な要素です。研究では、細胞外ATPがK+の排出を活性化することで調節できることが示されています。 P2X7受容体、NLR ファミリー、ピリンドメイン含有 3 (NLRP3) の活性化を誘導します。 [57]NLRP3インフラマソームは現在最も研究されている。NLRP3インフラマソームの活性化には2段階の反応が必要である。反応の開始、微生物または内因性因子である核因子κB（NF-κB）の核内への侵入、およびNLRP3およびプロIL-1β発現の上昇である。 [58], [59]。免疫細胞が DAMP によって刺激されると、センサータンパク質が ASC を介してプロカスパーゼ 1 を補充し、その後、自己加水分解によって活性化されます。成熟カスパーゼ-1 は、下流で不活性なプロ IL-1β およびプロ IL-18 を活性型 IL-1β および IL-18 にプロセスします。 [60]。一方、Caspase-1 は、細孔形成活性により下流の GSDMD タンパク質を GSDMD-N フラグメントと GSDMD-C フラグメントに切断します。 GSDMD-N フラグメントは、特異的に認識して結合します。 膜脂質 細胞膜の内側で、細胞内外の浸透圧の変化を引き起こし、細胞の膨張と破裂、炎症因子IL-1βとIL-18の放出につながり、炎症反応と細胞ピロプトーシスを誘発します。 [61].

2.2.2. 非標準的なピロプトーシス経路

カスパーゼファミリーは、異なる機能に応じて主にアポトーシス関連と炎症関連の 2 つのカテゴリーに分類されます。カスパーゼ-3/2/10 は主にアポトーシスを媒介し、カスパーゼ-1/4/5/11 は炎症と自然免疫応答の重要なメディエーターです。 [62], [63]非標準的なピロプトーシス経路はカスパーゼ4/5/11の活性化に依存しているが、インフラマソームはIL-1βとIL-18の成熟には必須ではない。 [64]。パイロトーシスの非古典的経路は以下によって誘発されます。 リポ多糖類 グラム陰性細菌の細胞壁成分であるLPS。LPSはヒトカスパーゼ4/5とマウスカスパーゼ11に直接結合することができる。これらのカスパーゼはLPSのセンサータンパク質とエフェクター分子の両方として機能する。活性化されたカスパーゼ4/5/11はGSDMDを直接切断し、ピロプトーシスを誘導する。 [65]。さらに、カスパーゼ 11 が下流の細胞を活性化できることが研究でわかっています。 ギャップジャンクション チャネルタンパク質 Pannexin-1はK+排出を促進し、K+排出はNLRP3インフラマソームを活性化し、それがカスパーゼ-1を活性化し、IL-1βとIL-18の成熟を促進する。 [66].

2.2.3. GSDMDとピロプトーシスの関係

GSDMD (Gsdermin D) は、484 個のアミノ酸残基断片からなるタンパク質で、Gasdermin タンパク質ファミリーのメンバーです。このファミリーには主に 5 つのメンバーがあり、DFNA5、DFNB59、GSDMA、GSDMB、GSDMCD です。これら 5 つのタンパク質のアミノ酸構造は非常に類似しており、これらのタンパク質には N 末端と C 末端の 2 つの空間ドメインが含まれています。 [67]GSDMDタンパク質は長鎖アミノ酸である 酸性タンパク質、N 末端ドメインと C 末端ドメインの間の構造は比較的緩やかです。 GSDMD は通常、次の位置で切断されます。 アミノ酸配列 275、N末端ドメインとC末端ドメインを露出させる。 哺乳類細胞GSDMDの単純なN末端構造は細胞のピロプトーシスを調節することができる。そのため、GSDMDはN末端ドメインを発現することが多いが、すべてのGSDMDタンパク質を発現するわけではない。 [68], [69]。しかし、研究により、GSDMDのN末端ドメインが培養のために大腸菌に導入されると、強い毒性効果が生じることが示されています。対照的に、無傷の GSDMD および GSDMD の C 末端ドメインは比較的低い毒性を示しました。 [70]細胞内GSDMDのN末端構造は、損傷因子の侵入により徐々に細胞膜に移行し、細胞膜上でホスホサルコシナーゼと特異的に結合し、 ホスファチジルセリン 細胞膜上で生物学的効果を生み出す [71]原子力などの機器を使用して 電子顕微鏡法 L. Sborgi は、低温電子顕微鏡法により、GSMDD の N 末端構造がバイオフィルムと結合して、バイオフィルム上に中空の環状ポリマーを形成できることを観察しました。このポリマーはバイオフィルム細孔の形成を誘導し、これにより、内因性損傷が発生したときに GSDMD が細胞のピロトーシスを誘導します。外部の場合 病原体 侵入すると、病原体の細胞表面に吸着し、細胞を溶解することで外部の有害物質から体を守ることができる。 [72]。 GSDMD は、カスパーゼ-1/4/5/11 タンパク質の下流に特異的に結合する物質です。 シグナル伝達 [73]カスパーゼ-1は、さまざまなタンパク質との複合体によって生成されるインフラマソーム反応を通じて、下流のIL-1βとIL-18の細胞膜からの放出を促進します。活性化されたカスパーゼ-1はGSDMDタンパク質を切断し、GSDMDを活性ペプチドに変換します。GSDMDの分解産物は細胞膜に特異的に結合し、細胞外水分子などの成分が細孔から細胞膜に入り込み、細胞を膨張させ、最終的に破裂させます。 [74].

2.3.非コードRNAはISにおけるパイロトーシス遺伝子の発現に関与する

近年、ピロプトーシスの発生に関連する遺伝子レベルの制御メカニズムも完全に開発されました。現代の分子生物学研究では、ゲノムの98%はタンパク質のコーディングに関与していないことが示されています。長鎖コーディングRNA（lncRNA）は、タンパク質コーディング機能を持たないRNAであり、長さが200ヌクレオチドを超えるためそのように名付けられています。 [75], [76]しかし、 lncRNA タンパク質をコードする機能はないが、体内で最も発現している遺伝子であり、転写において最も保存されている遺伝子である。体内の重要な病理学的および生理学的プロセス、特に再灌流障害関連疾患に関与し、重要な役割を果たしている。 [77]研究によると、ミクログリア細胞におけるlncRNA-H19の発現レベルは再灌流の持続時間と正の相関関係にあることが示されています。 [78]LncRNA-H19の過剰発現は、下流シグナル分子NLRP3/6の発現を促進しGSDMDを開始する際に炎症性役割を果たす。 [79], [80], [81]。 lncRNA-H19 はカスパーゼタンパク質ファミリーのメンバーを活性化することができます [82]ミトコンドリアの機能不全を引き起こし、インフラマソームの活性化に関与し、神経細胞の損傷を引き起こす。 [83]。分子構造の制御に加えて、lncRNA-H19 はさらに多くの転写因子を動員して mRNA 転写プロセスを制御することもできます。 [84]。さらに、lncRNA-H19 は、 核輸送 転写因子のプロセスを制御し、それによってより多くの標的遺伝子の特異的発現を増加させ、炎症カスケードネットワークを生成します。 虚血 発生する [84]。したがって、lncRNA-H19 は、次のような場合に強い危険信号となります。 シリ H19 の阻害が起こる可能性があります。 処理 虚血再灌流障害の場合 [84]。虚血再灌流傷害を引き起こす可能性のある AIM2 インフラマソーム媒介ピロトーシスでは、lincRNA MEG3/miR-485/AIM2 軸が CIRI 中にカスパーゼ 1 シグナル伝達を活性化することでパイロトーシスを促進するため、この軸は虚血再灌流障害の効果的な治療標的となる可能性があります。 は [84]。 のために 免疫調節 ミクログリアのLncRNA-Fendrrが ユビキチン化 HERC2 を介した NLRC4 タンパク質の分解とミクログリアのピロトーシスの制御 [85]。張ら。 lncRNA NEAT1/miR-22–3p 軸がピロトーシスを抑制し、CIRI 損傷を軽減することを発見 [86]。 IS後のin vitro酸素グルコース欠乏（OGD）損傷実験では、OGDがNOD様受容体タンパク質3（NLRP3）の発現を増加させ、NSCのパイロトーシス死を誘導し、NSCは回復したことが示された。 高圧酸素療法。上方制御された lncRNA-H19 は miR-423-5p の分子スポンジとして機能し、OGD 後に NLRP3 を標的にして神経幹細胞 (NSC) ピロトーシスを誘導します。したがって、高圧酸素療法は、lncRNA-H19/miR-423–5p/NLRP3 軸を阻害することにより、NSC をピロトーシスから保護することが確認されました。 [87]miR-21は マイクロRNA (miRNA) パイロトーシスの発生と密接に関係しています。研究により、miR-21 は、炎症性フィードバック経路を介した NF-κB シグナル伝達を介して、NLRP3 タンパク質を特異的に制御し、NLRP3 タンパク質を活性化し、NLRP3 分泌を刺激し、マクロファージ内で発現できることが示されています。 [88]miR-21はNLRP3を活性化するだけでなく、下流のカスパーゼ1の活性化を調節し、IL-1βの分泌を促進し、ピロプトーシスの発生を促進することもできる。miR-21が欠損すると、NLRP3によって調節されるカスパーゼ1経路の発現が大幅に減少する。したがって、miR-21の発現レベルもピロプトーシスの発生を調節する上で重要なリンクである。 [89], [90]。最新の分子生物学の研究では、miR-214–3p にはカスパーゼ 1 の結合部位があり、カスパーゼ 1 の発生に特異的に結合することで炎症反応を制御し、ピロトーシスの発生率を増加させることが示されています。 [91].

ピロプトーシスの分子メカニズムは次のようにまとめられている。 図1.

Fig. 1

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図1。ピロトーシスの分子機構 (ピロトーシスの機構には、標準的なインフラマソーム経路と非標準的なインフラマソーム経路が含まれます。標準的なインフラマソーム経路は、DAMP または PAMP によって引き起こされます。非標準的なインフラマソーム経路は、細胞外グラム陰性菌の LPS によって引き起こされます)トリガー後、一連の分子間相互作用を通じてパイロトーシスがトリガーされます。 TLR: Toll様受容体; GSDM: Gsdermin; NLRP3: ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン様受容体 ピリンドメイン 3 を含む; DAMP: 損傷関連分子パターン; PAMP: 病原体関連分子パターン)。

2.4. ピロプトーシスと他の細胞障害との関係

脳虚血再灌流障害の発生には多くのメカニズムが関与しています。既知のメカニズムは、炎症反応、カルシウムチャネル障害、ミトコンドリア機能障害、オートファジーなどのさまざまなメカニズムに関連しています。パイロトーシスは脳虚血再灌流損傷のあらゆる側面に関与しており、他の損傷と密接に関連しています。

ピロプトーシスとアポトーシスの発生はどちらも細胞死の一種ですが、根本的に異なります。アポトーシスは生理的な細胞死ですが、ピロプトーシスは身体の損傷後の病理的な細胞死と関連することが多いです。 [92]。オートファジーとは、世界に広く存在するオートファジー現象の一種です。 真核細胞オートファジーは、一般的にシャペロン介在型オートファジー、ミクロオートファジー、マクロオートファジーの3種類に分けられ、現在、マクロオートファジーに関する研究は数多く行われている。 [93]オートファジーは細胞の正常な代謝過程に欠かせない部分です。オートファジーが阻害されると、組織、臓器、細胞に有害物質が蓄積する可能性があります。オートファジーが過剰に活性化されると、重要な細胞内小器官や必須タンパク質が破壊され、オートファジーによるアポトーシスが引き起こされます。 [94].

パイロトーシスとオートファジーは密接に関連しています。通常の状況下では、生体内でのオートファジーとパイロトーシスの発生は動的平衡状態にあります。体が外部刺激に対して炎症反応を起こすと、オートファジーとパイロトーシスのバランスが崩れます。 [95]例えば、NF-κBは シグナル伝達経路 多くのシグナル伝達に関与します シグナル経路 シグナル伝達を達成するために、この研究はNF-κB遺伝子をノックアウトしたISマウスにおいて、 mTOR 活性が阻害され、オートファジーレベルが強化されました。 NF-κB のシグナル伝達活性化経路は、NF-κB 誘導キナーゼを活性化する多数の刺激であり、IκKα、IκKB、および IκKγ 三量体を活性化し、その結果 IκB のリン酸化と分解が起こり、最終的に NF-κB シグナル伝達経路が活性化されます。 。活性化後、NF-κB は細胞に入り、対応する DNA 受容体に特異的に結合し、それによって炎症因子の転写を刺激し、炎症因子 TNF-α、IL-1β、IL-6 の大量発現を促進します。研究により、NF-κB シグナル伝達経路が、パイロトーシスを誘導するための重要なパイロトーシスタンパク質 NLRP3 の転写前および転写後レベルの活性化の調節に関与していることが示されています。豊富に発現する炎症因子は、体内で炎症カスケードを誘発し、ピロトーシスを誘発し、さらに炎症反応を拡大させて、脳損傷を悪化させる可能性があります。 [96], [97], [98].

2.5. ISに関与するピロプトーシスと炎症のメカニズム

炎症カスケードはISのさまざまな段階に存在する [99]ISの初期段階では、脳内の血流が遅くなり、 好中球 に従う 内皮細胞 虚血性血管の炎症が起こり、初期の急性炎症反応が始まります [100]。脳虚血後に再潅流が起こると、外因性炎症因子、炎症細胞、炎症因子が血液脳関門を通過し、再潅流後の虚血による副次的な影響が生じ、多数の酸化因子や炎症因子が放出されます。 フリーラジカルこのとき、 脳組織 徐々に大量に活性化され、より多くの 炎症メディエーター。このタイプの炎症性メディエーターは、脳組織の内皮細胞を過剰に活性化し、大量の炎症性メディエーターを生成する可能性があります。 組織因子 アミノ酸の毒性を蓄積し、酸化因子、フリーラジカル、 一酸化炭素NF-κB、Toll様受容体、Nod様受容体（NLR）などの炎症反応関連シグナル伝達経路を活性化します。 [101], [102]例えば、NLRは、研究により23のNLRファミリーメンバーが存在することが示されており、これらは主に細胞質で発現し、体の自然免疫応答において重要な役割を果たしています。NLRファミリーのメンバーであるNalp1、Nalp3、Nalp5、およびIpafは、 アダプタータンパク質 ASCは炎症反応の連鎖を開始し、ピロトーシスを媒介する [103], [104]NLRP3は炎症因子の重要な構成要素である。NLRP3にはPYD、NACHT、LRRの3つのドメインが含まれており、LRR-NACHT-PYD：PYD-CARD：CARD-CARDCのスペーゼドメインで表すことができる。これは内因性損傷のさまざまなシグナルに反応するため、NLRP3インフラマソームの活性化がピロプトーシスの主なタイプであると考えられている。 [105], [106], [107].

インフラマソームは、体が感染や細胞損傷の信号を受け取った後に組み立てられるタンパク質複合体であり、プロカスパーゼ1のリクルートと活性化のプラットフォームとして機能します。プロモータータンパク質NLRP3は、インフラマソームアダプター分子ASCを使用したオリゴマー化を通じて、大量のプロカスパーゼ1をリクルートすることができます。 [108]。プロカスパーゼ-1 はカスパーゼ-1 の前駆体であり、活性型カスパーゼ-1 は細胞を急速に溶解して細胞外 IL-1β および IL-18 を活性化して放出する役割を担っており、これにより炎症反応がさらに悪化します。したがって、パイロトーシスの発生は、炎症反応の出現およびインフラマソームの形成と密接に関連しています。脳虚血再灌流損傷の発生は、パイロトーシスと炎症反応の間の相互作用とより密接に関連しています [109], [110]特に中枢神経系では、アストロサイトはミクログリアの活性化と増殖を誘導し、多数の炎症性メディエーターを産生する。これらの炎症性メディエーターは内皮細胞を活性化して様々な組織因子を産生し、 興奮性アミノ酸、およびのリリースを促進する 一酸化窒素 そして酸素フリーラジカル。上記の物質はさらに、NF-κB や JNK2/STAT3 などの複数の炎症性シグナル伝達経路の活性化をもたらし、NLRP1 や NLRP3 などのインフラマソームの構築を促進します。活性化されたカスパーゼ-1は細胞のパイロトーシスを誘発し、炎症反応を拡大し、脳虚血再灌流傷害を悪化させます [111], [112]。いくつかの研究では、野生型マウスと比較して、AIM2の脳内のAIM2およびIL-1βのレベルが低いことが判明しました。 ノックアウトマウス 脳虚血再灌流後の心筋梗塞容積は有意に減少し、 神経機能 スコアも大幅に改善した。AIM2インフラマソームの活性化を阻害することで、ある程度ピロプトーシスの発生を抑制し、虚血性脳障害を軽減することができる。 [113]そのため、ピロトーシスは脳虚血再灌流障害のプロセスにおいて重要な役割を果たしています。NLRP3インフラマソームはピロトーシス経路の重要なタンパク質であり、その発現を阻害することで、下流のピロトーシス経路関連タンパク質の発現を同時に阻害し、炎症反応を制限し、脳虚血再灌流障害を軽減することができます。

2.6.パイロトーシスとミトコンドリア損傷はIS後の酸化ストレス損傷を媒介する

ミトコンドリアは主に細胞の好気呼吸に関与しており、好気呼吸が行われる場所です。ミトコンドリアは、細胞間の正常な信号伝達と神経細胞の信号伝達のためのイオン化基盤を提供します。 [114]。ミトコンドリアの損傷は主に異常によって引き起こされます ミトコンドリア代謝 そして酸化ダメージ [115]。研究により、脳虚血再灌流損傷はミトコンドリア機能不全と密接に関連していることが示されています。 [116]。酸化ストレスは酸化損傷発生の鍵であり、パイロトーシスと密接に関係しています [117], [118]。酸化ストレスは、脳組織損傷、特に脳虚血や脳虚血で発現する可能性が高くなります。 再灌流傷害 脳虚血後 [119]。体が外部からの有害物質の攻撃を受けると、細胞は大量の有害物質を分泌します。 ROS そして 活性炭酸化と抗酸化のバランスを崩し、一連の酸化損傷反応を引き起こします。 [120]ROSのほとんどはミトコンドリアから分泌される [121]。外部刺激または内因性損傷によって刺激されると、体は高レベルの ROS を誘導し、インフラマソームタンパク質複合体を活性化することにより、NLRP3 へのヌクレオチドの結合を刺激します。 ROS が過剰に活性化すると、体内のシグナル伝達経路の正常な順序が破壊され、その結果、細胞内の遺伝物質、タンパク質、およびさまざまな細胞小器官 (ミトコンドリアを含む) が破壊されます。細胞内のミトコンドリアなどのさまざまな細胞小器官が損傷すると、細胞の栄養や代謝に異常が生じ、活性酸素が細胞の損傷をさらに悪化させる可能性があります。 血管内皮 そして、 微小循環 脳内の血液脳関門の透過性障害は、 細胞接着分子、それによって脳損傷を悪化させる [122]。 その間、 酸化ストレス 細胞が徐々に増加することを特徴とする細胞死モードを示すようになります。 細胞膜透過性 細胞内容物の放出 - ピロプトーシス [120]したがって、脳虚血再灌流障害の病理学的過程には、ピロトーシスとミトコンドリア損傷の両方が関与している。ミトコンドリア運動関連タンパク質Drp1は、ミトコンドリアが正常な生理機能を維持するために必要な重要なタンパク質であることが報告されている。 [123]Drp1の発現が増加すると、 ミトコンドリア分裂 パイロトーシスのレベルを処理して低下させ、それによって損傷の発生を遅らせます。 [124]。身体がさまざまな内因性および外因性の損傷刺激を受けると、体内のシグナル伝達経路の制御プロセスが変化します。 Drp1の分泌低下、ミトコンドリアの損傷、ミトコンドリアの機能不全、アポトーシスやパイロトーシスの増加として現れ、体内のさまざまな疾患を引き起こします。 [125]最近の研究では、ミトコンドリア機能不全が脳虚血/再灌流障害時にNLRP3インフラマソームの活性化を引き起こすことが示されている。 [126]ミトコンドリア 脱共役タンパク質2 UCP2 欠損は CIRI 後の脳損傷を悪化させ、新たな研究では、UCP2 欠損が、in vitro および in vivo での高血糖誘発性 CIRI 悪化後の NLRP3 インフラマソームの活性化を促進することが示されています。UCP2 は、高血糖誘発性 CIRI 悪化の潜在的な治療ターゲットである可能性があります。UCP2 欠損は、in vitro および in vivo でのニューロンにおける NLRP3 インフラマソームの活性化と ROS 生成も促進しました。 [127]. アディポネクチン アディポネクチンは、幅広い抗酸化作用と抗炎症作用を持つ脂肪由来ホルモンです。アディポネクチンペプチドは、AMPK/GSK-3βを調節することで、脳虚血再灌流障害後の酸化ストレスとNLRP3インフラマソーム活性化を緩和します。 [128]。したがって、ISでは、パイロトーシスの発生とミトコンドリア損傷の間に密接な関係があり、両者の間には密接な相互作用があります。

2.7. 酸化ストレス/ニトロソ化ストレスはIS後のピロトーシスを媒介する

酸化/ニトロソ化ストレスと 神経炎症 鍵です 病理学的プロセス 虚血性脳卒中における脳虚血再灌流損傷、媒介ニューロン損傷、血液脳関門損傷および出血性変化の研究 [129], [130]。一酸化窒素（NO）と ペルオキシ亜硝酸塩 (ONOO-) は CIRI の典型的な RNS です [130], [131]3つの異性体がある 一酸化窒素合成酵素: 内皮一酸化窒素合成酵素 （eNOS）は低濃度のNOを生成し、生理学的機能を有する。 神経型一酸化窒素合成酵素 (nNOS) および 誘導性一酸化窒素合成酵素 (iNOS) 高濃度の NO を生成し、炎症を誘発し、血液脳関門の透過性を高めます。 [132]ROS/RNSの過剰生産はストレスの多い微小環境を作り出し、一連の細胞シグナル伝達カスケードを引き起こし、炎症、血液脳関門の透過性亢進、 脳浮腫 そして神経細胞死 [133], [134]ペルオキシナイトライトは DNA鎖 破壊し活性化する リボザイム ポリ(ADP-リボース)シンターゼ(PARS)、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)またはポリ(ADPリボース)としても知られています。 転移酵素 (pADPRT)。 ONOO - PARP を直接アクティブ化できます [135]、そしてin vivoおよびin vitro実験は、虚血性脳損傷におけるONOO-/PARPシグナル伝達経路の役割を実証した。in vivo実験では、NOS欠損マウスは虚血性脳卒中の動物モデルにおいてPARP活性化が少ないことが示された。in vitro実験では、培養C6において、ONOO供与体はPARP活性化を有意に誘導したが、NO供与体は誘導しなかったことが示された。 神経膠腫細胞. 遺伝子破壊 またはPARPのサイレンシングは大幅に減少します 脳梗塞の大きさ、緩和する 神経毒性神経血管ユニットを保護し、神経学的転帰を改善します [136], [137], [138]研究により、ROS/RNSはCIRI中のインフラマソームの活性化因子である可能性があることが判明した。 [139]インフラマソームはミクログリアの細胞質に存在する多タンパク質複合体で、その中で最も広く研究されているのはNOD様受容体3（NLRP3）である。NLRP3はカスパーゼ1を誘発して活性化し、IL-1βとIL-18を活性化してそれらを細胞内に放出する。 細胞外空間、炎症の進行を促進する [140]生体内実験では、NLPR3ノックアウトマウスの脳梗塞の大きさとBBBの損傷は野生型マウスよりも低いことが示された。さらに実験では、NLRP3がIL-1βの放出を媒介し、脳微小血管内皮細胞の透過性を高める可能性があることが示された。 [141]核因子E2関連 要因2 (Nrf2) は細胞の抗酸化反応を調節し、Nrf2 は酸素およびグルコース欠乏条件下で BV2 ミクログリアにおける ROS 媒介 NLRP3 産生を阻害します。 [142]。酸化/ニトロソ化ストレスがペルオキシ亜硝酸塩の形成を誘導し、これがカスパーゼ1/インフラマソーム活性化の重要なトリガーである可能性があることが判明しました。 [143]したがって、ROS/RNS媒介インフラマソームは虚血性脳障害の潜在的な治療標的となる可能性がある。

さらに、ROS/RNS は、Toll 様受容体の活性化を仲介します。現在の研究では、Toll 様受容体 (TLR) が先天性受容体として広く研究されていることが示されています。 免疫受容体、TLR4/2は脳でより研究されている 虚血性損傷. TLR4 IL-1β、MMP-9、iNOS、COX-2の発現を媒介し、酸化ストレスによる脳障害を悪化させる可能性がある。 [144]。 TLR4阻害剤の適用 E5564 それは、 神経保護 ミクログリアの活性化とROSの生成を阻害する役割を果たす [145]。 IS後、TLR4欠損マウスの梗塞サイズは野生型マウスの梗塞サイズよりも有意に小さかった [146]。 TLR4はポストISにも関与 神経新生. 陽電子放出断層撮影 研究では、TLR4欠損マウスがISにおける神経新生を促進し、炎症反応を抑制することが示されています。 [147]。さらに、in vivo 実験研究では、TLR2/4/NF-κB シグナル伝達経路の阻害が、酸化ストレス、炎症反応の調節、虚血性脳組織の保護に一定の効果があることを示しています。 [148]したがって、TLR4/2は虚血性脳障害の治療標的となる可能性がある。

3. ピロプトーシスとISの関係

脳の病理学的メカニズム 虚血 虚血再灌流障害は複雑である。このプロセスに関与するメカニズムには、炎症、酸化ストレス、オートファジー、ミトコンドリア機能不全、カルシウム過負荷、プログラム細胞死などがある。 [149], [150], [151]。プログラムされた細胞死が脳虚血および虚血再灌流障害の病理学的過程において重要な役割を果たしており、上記の機構、特にパイロトーシスと絡み合って密接に関連していることが、多くの研究で示されている。 [152], [153]プログラム細胞死は虚血性脳卒中の主な事象であり、ニューロン、 ミクログリア、アストロサイト、 血管内皮細胞、アポトーシスなど [154]、オートファジー [155]、プログラムされた壊死または壊死症 [156], フェロトーシス [157]、およびピロプトーシス [158]特にピロプトーシスでは、ラットの脳虚血モデルにおいてNLRP1、ASC、カスパーゼ1、GSDMDなどのピロプトーシス関連タンパク質の発現が増加しており、NLRP1の阻害は炎症や脳障害を軽減することができる。 虚血性損傷。さらに、慢性脳虚血の場合、細胞は DAMP や PAMPs、そして一連の複雑な分子反応を引き起こします。このとき、ミクログリアやアストロサイトなどの頭蓋内神経免疫炎症細胞が増殖して活性化し、神経血管単位にさらに損傷を与えるようです。 [159], [160], [161].

3.1. ピロプトーシスとニューロン

IS後は短時間で虚血中心部に壊死が起こり、死んだ細胞が次のような危険信号を発します。 HMGB1タンパク質, ヒートショックプロテイン, ペルオキシダーゼ ファミリータンパク質など。これらの危険信号分子は パターン認識受容体、 形状 インフラマソーム、自然免疫反応を開始し、神経細胞死を引き起こす [162], [163]研究により、脳虚血はNLRP1の高発現につながることが確認されており、 NLRP3 虚血性脳組織およびニューロンにおいて、NLRP1の活性化は主にニューロンに存在する。 [164]。カスパーゼ-1 阻害剤または免疫グロブリン製剤を使用すると、一次皮質ニューロンにおける NLRP1 および NLRP3 の発現が減弱し、神経細胞のサイズが縮小する可能性があります。 脳梗塞そのメカニズムはNF-κBとMAPK経路の活性化の阻害に関連している可能性がある。 [164]ISマウスではLi et al. [165] 脳虚血後3日目に、神経細胞質、核、および ミトコンドリア膜 が起こり、Caspase-1、GSDMD、IL-1βの発現が有意に増加しました。カスパーゼ-1阻害剤 ＶＸ７６５ ピロプトーシスを抑制し、虚血部位のニューロンの生存を促進し、 脳機能障害 マウスにおいて。Liang et al. [166] は、長い非コーディング RNA 母性発現遺伝子 3 (MEG3) が、AIM2/カスパーゼ-1 経路を活性化することによってピロトーシスと炎症反応を促進し、脳虚血再灌流傷害を引き起こすことを発見しました。 MEG3 遺伝子をノックアウトすると、次のような発現が阻害されます。 エイム2、カスパーゼ-1、GSMDD およびその他のタンパク質が含まれており、虚血性脳損傷を軽減します。これは、MEG3 が虚血性脳卒中に対する効果的な治療標的である可能性があることを示唆しています。

3.2. ピロプトーシスとアストロサイト

アストロサイトが最も豊富です グリア細胞 の中に 中枢神経系 血液脳関門の形成に関与し、神経細胞の代謝を調節し、細胞間コミュニケーションを安定化させる。 [167]IS後、顕著な病理学的変化は反応性である アストログリア症 グリア細胞の瘢痕化は虚血性障害の早期に神経可塑性を促進する [168]一般的には、 海馬 虚血であり、 低酸素症、 抗酸化力 海馬の機能が弱まり、炎症因子が大量に放出され、海馬の損傷が悪化する可能性がある。 [169]。局所脳虚血から 3 時間後 SDラット虚血部位にはIL-1β様免疫反応陽性細胞が出現し、主に不活性化アストロサイトであった。虚血後2ヶ月まで、陽性細胞は虚血半球、特に壊死巣の周囲で検出され、活性化の程度が高いほど [170]活性化アストロサイトは、 腫瘍壊死因子、インターロイキン、成長因子、その他の炎症因子または神経毒性メディエーターにより、神経損傷が引き起こされます。 [171]NLRP2は主にアストロサイトで発現しているが、ニューロンやミクログリアではほとんど発現していない。さらに、マウス脳虚血モデルやアストロサイトでの酸素およびグルコース欠乏後にNLRP2の発現が著しく上昇し、NLRP2をサイレンシングすると酸素およびグルコース欠乏によって引き起こされるピロプトーシスを軽減できる可能性がある。 [172]。別の研究では、脳虚血の in vitro モデルにおいて、酸素グルコース欠乏により NLRP3、ASC、カスパーゼ-1、IL-1β、および IL-18 が増加し、星状細胞の生存が減少することがわかりました。 ヒスピドリン から単離されたケトン化合物です。 漢方薬。 in vitro および in vivo 実験では、ヒスピジュリンが NLRP3 媒介ピロトーシスを阻害し、脳に保護効果を及ぼすことができ、そのメカニズムは AMPK/GSK-3β の活性化に関連していることが示されています。 シグナル伝達経路 [173]。 Mengら [174] NLRP6 の発現は、ラットの脳虚血再灌流後 48 時間でピークに達することを発見しました。アストロサイトで酸素とグルコースが欠乏すると、NLRP6 とその活性化産物の産生が増加し、NLRP6 をサイレンシングすると ASC とカスパーゼ 1 が減少し、炎症因子の放出が減少し、ニューロンの活動が増加します。 [175]。したがって、星状細胞におけるインフラマソーム活性化を標的とした介入は、IS の治療に新しいアイデアを提供する可能性があります。

3.3. ピロプトーシスとミクログリア

ミクログリアは先天的に存在する 免疫細胞 中枢神経系と虚血性脳卒中後に最も早く活性化する細胞 [176]。脳虚血損傷の急性期では、ミクログリアが急速に病変部位に移動し、炎症因子や細胞傷害性物質を分泌し、組織損傷を悪化させます。 [177]。慢性期では、ミクログリアは抗炎症性サイトカインと成長因子を生成して炎症を促進します。 組織修復 およびリフォーム [178]。研究により、ミクログリアのピロトーシスが虚血性脳損傷において重要な役割を果たしていることがわかっています。 NLRC4は、ミクログリアが酸素とグルコースを3時間欠乏させたときに有意に増加した最初のインフラマソームであったが、NLRP1、NLRP3、およびAIM2は、酸素グルコース欠乏の6時間後まで有意に増加しなかった。 NLRC4 をサイレンシングすると、GSDMD、IL-1β、IL-18 の産生が減少し、ミクログリアのピロトーシスが抑制される可能性があります。 [179]。 Xu ら [180] ドライバー受容体1（TREM-1）は、 骨髄細胞 脳虚血再灌流後のミクログリアにおけるTREM-1の発現は、NLRP3/カスパーゼ-1を介したピロプトーシス経路を活性化し、神経炎症反応を誘発する。TREM-1の阻害はミクログリアのピロプトーシスと神経損傷を軽減する。Li et al. [181] 環状グアノシン一リン酸アデノシン合成酵素 (cGAS) の発現が脳虚血後に上方制御され、AIM2 インフラマソームを活性化してミクログリアのピロトーシスを誘導することを確認しました。 cGAS アンタゴニスト A151 は、AIM2 活性化とミクログリアのピロトーシスを阻害し、脳梗塞体積を大幅に減少させ、神経損傷を軽減します。上記の研究は、ミクログリアのパイロトーシスとその媒介性神経炎症反応が虚血性脳損傷を引き起こす重要なメカニズムである可能性があることを示しています。ミクログリアの神経毒性作用を抑制することは、虚血性脳卒中治療の新しい戦略となる可能性があります。

3.4.パイロトーシスと内皮細胞

内皮細胞は血液脳関門の最初の関門を構成し、血液脳関門の足場を提供します。 クローディン, 接着分子 そして 細胞外マトリックス [182]。脳虚血中、免疫炎症反応と酸化ストレスにより損傷が生じる可能性があります。 内皮細胞 血液脳関門の完全性を破壊し、血管性浮腫、出血性変化、死亡率の上昇につながる。 [183], [184]脳虚血後、NLRP3はニューロン、ミクログリア、血管内皮細胞でアップレギュレーションされ、NLRP3遺伝子をサイレンシングすると、脳梗塞の体積を減らすことができる。 中大脳動脈 虚血と血液脳関門の透過性の低下 [185]。王ら。 [186] 脳虚血は微小血管内皮細胞のピロプトーシスを引き起こし、虚血再灌流障害を悪化させる可能性があることを確認した。また、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマコアクチベーター1α（PGC-1α）の活性化により、ピロプトーシス関連タンパク質の発現が大幅に減少し、ZO-1および オクルディン 血液脳関門の完全性を保護するために、脳微小血管内皮細胞内のタンパク質。さらに、脳微小血管内皮細胞のピロトーシスにより、IS後の出血の可能性が高まり、次のような重篤な合併症を引き起こす可能性があることが研究で判明しています。 脳出血 [187].

脳虚血とパイロトーシスの関連性は次のように要約されています。 図2.

Fig. 2

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図2。 IS後の血管神経細胞におけるパイロトーシスのメカニズムの概要 [血管神経細胞（ミクログリア、アストロサイト、ニューロン、神経細胞からなる）におけるピロトーシスの分子機構 血管内皮細胞、周皮細胞）IS後。 IRF: インターフェロン調節因子; IFN: インターフェロン; CASP: カスパーゼ。 GPX4: グルタチオンペルオキシダーゼ 4]。

4. ピロプトーシス阻害剤によるIS治療の可能性

近年、ISにおけるパイロトーシス阻害剤の研究が大きな注目を集めています。リャンら。 [188] カスパーゼ1阻害剤VX-765は、カスパーゼ1、ASC、GSDMD、IL-1βを減少させ、 密着結合タンパク質 そして メタロプロテイナーゼの組織阻害剤、血液脳関門の完全性を保護する。さらに、VX-765はミクログリアのM1型からM2型への変換を促進し、ミクログリアが媒介する炎症反応を軽減し、神経保護効果を発揮する。 [189], [190]。 MCC950 は選択的 NLRP3 阻害剤です。研究では、MCC950 が虚血周縁部における NLRP3、カスパーゼ-1、および IL-1β の発現を減少させることができ、マウスの局所脳虚血に対して保護効果があることが判明しました。 [191]。研究によると、いくつかの マイクロRNA 脳虚血モデルにおけるピロプトーシスを阻害し、神経保護の役割を果たす可能性がある [192]LP17は阻害する可能性がある 骨髄細胞 受容体-1をトリガーし、それによって酸化ストレスとパイロトーシスを抑制し、脳虚血誘発性の神経損傷を軽減します。 [192]. ヒスチジン アデニル酸活性化タンパク質キナーゼ/グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3βシグナル伝達経路を調節することにより、NLRP3媒介ピロプトーシスを阻害し、抗CIRI神経保護効果を発揮する可能性がある。 [193]。低密度リポタンパク質受容体は、CIRI後のNLRP3媒介神経ピロトーシスを阻害する可能性がある [194]脂質アルコール媒介ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α-グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ1軸は、IS後の内皮細胞のピロプトーシスを阻害し、虚血性脳障害を改善する可能性がある。 [195]CHRFAM7Aの過剰発現はNLRP3/カスパーゼ-1経路依存性ミクログリアのピロプトーシスを阻害し、CIRIを減弱させる可能性がある。 [196]TP53誘導解糖およびアポトーシス調節因子は脳虚血誘発性ミクログリアピロプトーシスおよび虚血性脳障害を軽減する可能性がある [197]。 加えて、 エクソソーム 低酸素骨髄由来 間葉系幹細胞 ミクログリアM1/M2表現型を調節してCIRI誘発性神経ピロプトーシスを軽減する可能性がある [198]低酸素前処理 嗅粘膜 間葉系幹細胞は、低酸素誘導因子-1αを活性化することで脳虚血によって引き起こされるミクログリアのピロトーシスとアポトーシスを阻害し、それによってCIRIを低下させる可能性がある [199].

GSDMD はピロプトーシスの実行者として、IS の治療に理想的な分子ターゲットです。しかし、GSDMD 阻害剤に関する現在の研究はまだ初期段階にあり、虚血性脳卒中の治療における GSDMD 阻害剤の有効性を示す証拠は不足しています。最近の研究では、一部の天然植物成分がピロプトーシス経路を調節することで IS を治療できる可能性があることがわかりました。

5. 天然物は新規ピロプトーシス阻害剤として、ISの治療薬候補となる可能性がある。

天然物は、多成分、多標的、多経路、低毒性などの利点により、脳梗塞/脳虚血再灌流の予防と治療に大きな利点があり、応用の見通しも良好です。現在、脳梗塞/脳虚血再灌流の予防と治療における天然物の研究は徐々に増加しており、さまざまな保護メカニズムが関与しています。このセクションでは、天然物、動物または細胞モデル、投与方法、投与量、治療時間、効果、治療メカニズム（シグナル伝達経路）をまとめ、IS/CIRIの予防と治療のための安全で効果的で、毒性が低く、ピロプトーシスを制御する天然植物成分の迅速な探索に対する理論的サポートを提供します。

5.1.天然植物成分

天然植物成分の主な構造は次のとおりです。 図3.

Fig. 3

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図3天然植物成分の主な構造。

5.1.1. ガストロジン（GAS）

GASはハーブから抽出された多機能化合物です。 ガストロディア・エラタ、様々な 薬理活性、抗酸化作用や抗炎症作用など。さらに、GAS は、カスパーゼ-3 切断、IL-18、IL-1β などのアポトーシス促進因子を調節することにより、脳虚血再灌流の症状を大幅に軽減することが示されています。いくつかの研究では、GAS が脳虚血損傷を改善し、脳虚血レベルを低下させることが示されています。 活性酸素種 そして 炎症性サイトカイン マウスでは [200], [201], [202]。ルーら。 GASは、NLRP3/カスパーゼ-1軸を標的とすることにより、心臓微小血管虚血再灌流傷害に関連するピロトーシスを改善できることを発見した [203]。 GAS は、 神経機能 スコアを付けてサイズを縮小する 脳梗塞一方、GASはNLRP3、炎症性因子（IL-1β、IL-18）および切断されたカスパーゼ-1をダウンレギュレーションすることでピロプトーシスを阻害した。さらに、GASはlncRNA NEAT1/miR-22–3p軸を調節することで虚血再灌流誘発性神経細胞炎症を軽減した。GASはlncRNA NEAT1/miR-22–3p軸を調節することで脳虚血再灌流障害を大幅に軽減した。 [204]したがって、GASは潜在的な 薬 CIRIの治療に。

5.1.2. タンシノンIIA

タンシノンIIA の主な有効成分である サルビア・ミルティオリザ心臓血管疾患や 脳血管疾患 抗酸化作用と血行改善作用があるため。Cai et al. [205] タンシノンIIAはNLRP3炎症シグナル伝達経路におけるIL-1βおよびIL-18の発現を効果的に減少させ、その効果は用量依存的であることがわかりました。これは、タンシノンIIAがNLRP3シグナル伝達経路の活性化を阻害し、それによって脳卒中後のBV-2細胞に対する酸素-グルコース欠乏/再灌流の損傷を軽減することを示唆しています。

5.1.3.レオヌリン

レオヌリン で レオヌリ ハーブ 慢性脳虚血ラットの学習能力と記憶能力を改善し、NLRP3の発現を減少させました。神経を保護するという目的は、抗炎症作用によって達成されるのではないかと推測されています。 NLRP3 の活性化により、カスパーゼ 1 前駆体のカスパーゼ 1 への変換が促進され、IL-1β および IL-18 の産生が促進され、それによって一連の炎症反応が引き起こされました。レオヌリンは脳組織の炎症反応を軽減し、細胞のピロトーシスを阻害することで神経学的欠損スコアを低下させ、良好な神経保護効果を有する可能性があります。 [206].

5.1.4.ペオニフロリン

ペオニフロリン ～の主成分に由来する シャクヤク radix redxペオニフロリンは、総グルコシドの主な有効成分である。 牡丹 （TGP）は抗炎症作用と免疫調節作用にも優れています [207]TGPとペオニフロリンには、次のような様々な薬理作用もあります。 鎮痙薬, 鎮痛剤、 そして 血管拡張 [208]ズリフィヤ・エケムらは、急性脳虚血再灌流後、脳内のミクログリアと神経細胞のピロプトーシスの活性化が明らかであり、NLRP3の活性化が増加し、カスパーゼ1とIL-1βがアップレギュレーションされていることを発見した。 [209]。ペオニフロリンは神経機能スコアを大幅に低下させ、大幅に低下しました 脳梗塞の大きさ、Iba1発現が大幅に下方制御され、ニューロンの状態が大幅に改善されました。さらに、NLRP3、カスパーゼ-1、およびIL-1βの発現は、ペオニフロリン介入後に有意に減少した。ペオニフロリンは、NLRP3 と Caspase-1 の活性化を阻害することにより、ミクログリアの活性化を低下させ、ニューロンのピロトーシスを阻害し、ACI を介した神経損傷を改善する可能性があることが示唆されています。 [209].

5.1.5.ブチルフタリド

らブチルフタリドは最初にクレソンの種子から単離され、後に人工的に合成できるようになりました。 ブチルフタリド ユニークな二重の役割を持ち、再構築するだけでなく、 微小循環 虚血再灌流を増加させ、それによって 血管構造、血管の直径を回復し、虚血領域と周囲の血流数を増加させます。 微小血管、ミトコンドリアを保護し、細胞死を減らすことで、ミトコンドリア構造の完全性を保護し、ミトコンドリア複合酵素IVの活性を改善し、ミトコンドリアATP酵素の活性を改善し、安定性を維持します。 ミトコンドリア膜 [210]最新の研究では、ブチルフタリドがNLRP3インフラマソームシグナル伝達経路を介して用量依存的にCIRIラットのピロプトーシスに影響を及ぼす可能性があることが示されています。

5.1.6. ブレビスカピン

ブレビスカピン から抽出される エリゲロン・ブレビスカプス （ヴァント）ハンド。 -マッツ。ブレビスカピンは、 スクテラリン スクテラリンを主成分とし、少量のスクテラリンを配合。脳血管を拡張し、脳血管抵抗を低下させ、脳血流を増加させ、微小循環を改善し、抗酸化作用を有する。 血小板凝集。最新の研究では、ブレビスカピンがNLRP3炎症細胞の活性化を有意に阻害したことが示されています。 海馬 CCIラットのカスパーゼ1、IL-6、IL-1βタンパク質の発現を抑制し、カスパーゼ3タンパク質の活性化を阻害し、 ニューロンのアポトーシス。これは、ブレビスカピンが CCI ラットの認知機能を大幅に改善し、虚血ニューロンの病理学的損傷を軽減する可能性があり、そのメカニズムが脳組織における NLRP3 インフラマソーム活性化とパイロトーシス経路の阻害に関連している可能性があることを示唆しています。 [211].

5.1.7. レスベラトロール

レスベラトロール 非フラボノイドである ポリフェノール化合物。それは最初に根から分離されました。 ベラトルム グランディフロラムレスベラトロールは700種類以上の植物に含まれています。研究によると、レスベラトロールは脳梗塞における酸化ストレスの調節、炎症の抑制、脳機能の改善に重要な役割を果たすことがわかっています。 神経保護レスベラトロールは、主にミクログリアNLRP3インフラマソーム、カスパーゼ-1、ZO-1の調節を介して虚血再灌流脳組織のピロプトーシスを制御します。 [212].

5.1.8. サルビアノール酸（SAFI）

最近の研究では、SAFI が神経学的欠損スコアを大幅に増加させ、梗塞体積を減少させ、組織学的損傷を軽減することが示されています。 大脳皮質 MCAO/R モデルでは神経細胞のアポトーシスが起こり、OGD モデルでは神経細胞の生存率が増加し、神経細胞のアポトーシスが減少します。 SAFIはまた、ミクログリアの分極パターンをM1様表現型からM2様表現型に改造し、NLRP3インフラマソームの活性化とNLRP3インフラマソーム/発熱関連タンパク質の発現をin vitroおよびin vivoで阻害した。これは、SAFIがニューロンのアポトーシスを減少させ、ミクログリアの表現型をM1からM2に移行させ、ミクログリアのNLRP3インフラマソーム/パイロトーシス軸を阻害することによって神経保護効果を発揮する可能性があることを示唆しています。 [213].

5.1.9.ヒスピドゥリン

ヒスピドリン は フラボノイド 様々な薬理学的特性を持つ化合物であり、多くの薬効成分の主成分の一つである。 漢方薬。ヒスピドリンには、抗酸化物質、 抗真菌剤, 抗腫瘍薬、抗骨粗鬆症、抗炎症、抗変異原性の特性。最新の研究では、ヒスピドゥリンが症状を改善することが示されました。 神経症状 IRI後のラットでは梗塞サイズが減少し、 脳浮腫ヒスピドリンは、AMPK/GSK3βシグナル伝達経路を調節することにより、NLRP3を介したピロプトーシスを阻害することで、生体内および試験管内で神経保護効果を発揮する。 [214].

5.1.10.アストラガロシド IV

黄耆 欠乏を補い、脾臓と胃を強化し、血液循環を促進し、血液循環を促進し、症状を治療することができます 気の欠乏 血液不足 [215]. アストラガロシドIV の主な有効成分の一つである 黄耆 そしてその モノマー の成分 アストラガルス サポニン。レンゲの品質を検査するための基準としてよく使用されます。 [216]。アストラガロシド IV にはさまざまな種類があります。 生物学的活動、研究範囲には脳、肝臓、心臓、肺、腎臓、胃、腸、血管などの複数の臓器や組織が含まれます。 [217], [218], [219] 抗炎症、抗ウイルス、抗アポトーシス、促進などの生物学的活性があります。 細胞増殖、規制する ウサギの病気血糖値を調節し、老化を遅らせ、がんを抑制する [217], [218], [219]。私たちの以前の研究では、ISの治療において重要な役割を果たす潜在的な神経保護剤としてアストラガロシドIVが特定されました。例えば、血液脳関門を保護し、エネルギー代謝を改善し、神経細胞のアポトーシスを抑制し、炎症反応や酸化ストレスを抑制し、神経保護効果を発揮して脳虚血を改善することができます。 [220], [221], [222]ピロプトーシスに関しては、Tangらは、ラットの脳虚血再灌流中にNLRP3インフラマソームが活性化され、NLRP3インフラマソームを阻害するか、その下流のカスパーゼ-1を阻害すると、ラットの脳虚血再灌流障害を軽減できることを発見した。 [223]。アストラガロシド IV は、神経障害スコアを低下させ、脳梗塞の容積を減少させ、脳組織における NLRP3、カスパーゼ-1、プロ IL-1β、IL-1β、プロ IL-18、および IL-18 のタンパク質レベルを低下させることができます。 、リン酸化されたNF-κBタンパク質の発現を阻害します。これは、アストラガロシド IV には抗 CIRI 効果があり、そのメカニズムは NF-κB の阻害に関連している可能性があることを示唆しています。 タンパク質のリン酸化 NLRP3 インフラマソーム活性化の阻害 [223]。リーら。また、アストラガロシド IV が新生仔ラットの低酸素虚血誘発性脳損傷を軽減し、MMP-9 媒介 NLRP3/カスパーゼ-1 シグナル伝達経路 [224].

5.1.11.オタネニンジンサポニン (PNS)

三七人参根茎 乾燥した根であり、 根茎 の オタネニンジン 能登銀泉（バーク） FH Chen、血液、心血管、神経、免疫系に薬理活性を有する [225], [226]PNSは主な有効成分であり、さまざまなモノマーサポニンを含み、その製剤、例えば薛斎通注射液は、心血管疾患や脳血管疾患の予防と治療に広く使用されています。 [227]。私たちの以前の研究と既存の研究は、PNSが虚血性脳損傷に対してさまざまな薬理学的効果を持っていることを示しています。 抗血栓薬抗炎症、抗酸化作用、脳神経細胞のアポトーシス抑制、血液脳関門の損傷改善 [228], [229], [230], [231]これは、PNSが複数の標的を介して脳虚血の保護的役割を果たす可能性があることを示唆している。最近の研究では、PNSがNLRP3インフラマソームの活性化を阻害し、選択的に促進できることがわかっている。 マイトファジー ラットの脳虚血再灌流中。マイトファジーを阻害すると、NLRP3 インフラマソームに対する PNS の阻害効果が逆転する可能性があり、マイトファジーが脳虚血再灌流における NLRP3 インフラマソーム活性化に対する PNS の阻害効果を媒介することが示されました。さらに、ラットの脳虚血再灌流中にミトコンドリア内のPINK1およびParkinタンパク質のレベルが増加し、PNSは脳組織のミトコンドリア内のPINK1およびParkinタンパク質のレベルをさらに増加させる可能性がある。これは、PNS が PINK1/Parkin 経路を介して脳虚血再灌流におけるマイトファジーを促進する可能性があることを示唆しています。 [232]要約すると、PNS は PINK1/Parkin 経路を介してミトファジーを選択的に促進し、脳虚血再灌流における NLRP3 インフラマソームの活性化を阻害し、脳虚血再灌流障害を軽減します。

5.2. 天然植物エキス

5.2.1.タオホンシウ煎じ薬 (THSWD)

THSWD は、血液循環を促進し、血液の循環を促進し、 血液うっ滞清朝の呉謙の「医薬金鏡」によって作られた、血液の停滞を取り除き、新しい血液を再生する。現在の薬理学的研究では、THSWDの主な有効成分は以下の通りであることが確認されている。 フェルラ酸, ベニバナ 黄色と 多糖類その中で、フェルラ酸は、血小板凝集抑制、抗血栓、抗炎症、抗酸化などの薬理作用があります。紅花黄には、抗脳虚血、抗心筋虚血、抗血栓、抗酸化、抗腫瘍などの作用があります。周らは、THSWDが脳虚血再灌流障害後の神経欠損機能、脳梗塞容積、脳組織形態を改善し、DRP1、NLRP3、カスパーゼ-1、IL-1βタンパク質のレベルを大幅に低下させることを発見しました。 [233]。これは、脳梗塞に対するTHSWDの治療効果が、パイロトーシスに関連するDRP1/NLRP3経路の阻害に関連していることを示した。さらなる研究により、THSWD グループの IL-1β および IL-18 の含有量が大幅に減少し、NLRP3、カスパーゼ-1、カスパーゼ-1 p10、ASC、TXNIP、および GSDMD のレベルが減少したことが示されました。シグナル伝達経路の検出により、THSWD が HMGB1/RAGE、TLR4/NF-κB、 p38 MAPK そして半影にあるJNK。要約すると、THSWD は MCAO/R ラットの炎症反応レベルを低下させ、MCAO/R ラットの NLRP3 インフラマソームの活性化を阻害し、GSMDD を下方制御しました。 THSWD にはピロトーシスを阻害する効果があり、これは HMGB1/TLR4/NF-kB および MAPK シグナル伝達経路の阻害によって影響を受ける可能性があります。 [234].

5.2.2. ナオシンチンカプセル（NXQC）

NXQCの主成分は、 ディオスピロスカキ 研究によると、柿の葉エキスにはフラボノイド、有機酸、 クマリン 抗炎症作用、抗酸化作用、その他の化学物質 降圧剤、血中脂質の低下、改善 血管平滑筋 機能と 血行動態 関数。この薬は心血管疾患や脳血管疾患の治療に広く使用されています。 [235], [236], [237]既存の研究では、NXQCが効果的に改善できることが示されている。 脳動脈硬化症 脳虚血によって引き起こされる神経損傷を保護します [238]。ミンら。 NXQCは脳虚血後の学習能力の低下を効果的に改善し、脳の活動を増加させることができることを発見しました。 スーパーオキシドジスムターゼ そして 乳酸脱水素酵素、GSHの含有量を増やし、の含有量を減らします。 マロンジアルデヒドNXQCは海馬のASC、NLRP3、カスパーゼ-1タンパク質の発現を低下させ、IL-18とIL-1βの含有量を大幅に減少させることもできる。また、NXQCの介入後にスナネズミの血小板内皮細胞接着分子-1陽性細胞が有意に増加し、 細胞間結合 NXQCは、 海馬CA1領域 スナネズミの脳血管機能を保護し、脳虚血再灌流障害を抑制する [239].

5.2.3.芙蓉黄湯煎じ薬（BYHWD）とその改良品

BYHWDは有名です 伝統的な中国医学 脳卒中の治療に使用される処方。その処方は清朝の王清仁の『医経正正』に初めて記録された。 [240], [241]。気を養い、血液を活性化する処方の代表的なものです。気を強化し、血液循環を促進し、側副を浚渫する機能があります。科学的根拠に基づいた医学研究で良好な臨床効果が証明されています [242], [243]前回の研究では、BYHWD 配糖体 神経機能不全を改善し、神経細胞の損傷を軽減し、神経細胞のピロトーシスを抑制します。 BYHWD 配糖体は、BYHWD から抽出された有効成分で、主にアストラガロシド IV、ペオニフロリン、 アミグダリン。腎臓を強化し、血液を活性化する主な薬理活性成分であり、脳虚血性神経損傷を治療できます。 [244]。さらに、BYHWD グリコシドが、NLRP3 媒介標準ピロトーシス経路の NLRP3、ASC、プロカスパーゼ-1、カスパーゼ-1、および IL-1β タンパク質の発現を有意に阻害することを観察しました。 [209]要約すると、BYHWDグリコシドはCIRI後の神経ピロプトーシスを阻害することで神経保護効果を発揮し、これはNLRP3による古典的ピロプトーシス経路の調節と密接に関連している。さらに、Longzhi 煎じ薬 は、BYHWD がヒルと アキランテス シチュネンシス。急性脳卒中の臨床治療に長年使用されており、その効果は非常に良好です [245]最近の研究では、龍芝煎じ液はラットのCIRI後の神経症状の改善、脳組織の神経細胞の状態の維持、脳梗塞の容積の減少に明らかな効果があることが示されています。介入細胞ピロプトーシスの観点から、龍芝煎じ液はラットのCIRI後の症状を改善し、脳を保護することができます。 神経細胞の損傷 傷害後にカスパーゼ1とIL-18タンパク質の発現を低下させることにより [245].

5.2.4.易気火毒処方（YQHXP）

YQHXPは 当帰、黄耆、 川芒、蠍座、レオヌリ・ハーブ、アコリ・タタリノウィ・リゾマ、ボルネオラム・シンセティウム、良好な臨床結果を達成している [246]。動物実験では、YQHXPがラットの神経機能スコアと脳梗塞率を改善し、脳組織のIL-1β、TNF-α、IL-18のレベルとIL-18の相対発現を低下させることが示されています。 P2RX7、カスパーゼ-1、カスパーゼ-11、およびGSDMDが脳虚血性周縁組織で増加した。YQHXP介入後、脳組織の炎症性滲出液と浮腫が大幅に減少し、細胞形態と神経空胞変性が改善した。要約すると、YQHXPは、ピロプトーシスを阻害することで、急性虚血性脳卒中ラットの脳組織の炎症を軽減する可能性がある。 [247].

5.2.5.沈尚福源煎じ薬 (SNFYD)

SNFYD は、腎臓と脳の同時治療理論に基づいた虚血性脳卒中に効果的な処方薬です。その成分は次のとおりです。 黄耆 30グラム, ジオウ 基数プラエパラタ 10g、コルニフルクトゥス 10g、ヤマノイモ科の根茎 15グラム、イワベンケイ、イワベンケイ、根茎および根茎 20グラム, 牡丹皮 10g、当帰 10g、ボタン、Radix Rubra 10g, フェレティマ 10g [248]気を強め、精を補い、腎を強める薬を多数配合し、血液を活性化し、側副血行路を浚渫する。研究によると、OGDモデリング後、PC12は著しく損傷し、ピロプトーシス経路のさまざまなサイトカインが大幅に増加した。 [249]。 SNFYD含有血清とINF39が損傷部位に介入した後 PC12細胞、PC12細胞の形態と活性が改善され、それに応じてNLRP3/カスパーゼ-1パイロトーシス経路の活性化が弱まりました。これは、この経路の阻害が細胞状態の改善に関連しており、SNFYD と INF39 の両方がこの経路の活性化を阻害できることを示しました。 SNFYDは、NLRP3/カスパーゼ-1および下流のピロトーシス経路を阻害することにより神経細胞の炎症性アポトーシスを軽減し、それによって神経組織を保護し、脳梗塞の治療という目的を達成する可能性があることが示唆されています。 [250].

5.2.6. その他の抜粋

さらに、最近の研究では、ヘパリンなどの抗血栓薬がピロトーシスを抑制することで肺損傷を改善できることが示されています。例えば、ヤンら。ヘパリンは、hMGB1 LPS 誘導性のカスパーゼ 11 活性化をブロックすることで肺内皮細胞のアポトーシスを阻害することを発見しました。これは、敗血症誘導性の肺損傷を治療する潜在的な方法となる可能性があります。 [251]Prathapanらは、ココナッツウォーターが抗酸化作用と抗血栓作用を持つことを発見した。 実験的心筋梗塞 モデル [252]若いココナッツジュースは、関連する病状のいくつかを大幅に軽減することができます。 アルツハイマー病 [253]ココナッツ水はピロプトーシスの潜在的な阻害剤である可能性があり、IS におけるピロプトーシスの調節におけるその役割が将来研究される可能性がある。

ら-アルギニンは、 プロタミン 大量に [254]これは、 一酸化窒素 （NO）は血管の無傷の内皮を保護し、 血管拡張剤 内因性抗動脈硬化分子 [254], [255]。動物実験によると、 ら-アルギニンは複合体を持っている可能性があります 抗凝固作用、抗凝固療法および 線維素溶解 効果 [255], [256]。高血圧ラットでは、Cylwik et al.あれを見つけた ら-アルギニンはラットの血圧を下げる可能性があり、長期治療によりユーグロブリン血栓溶解時間と出血時間が短縮され、コラーゲン誘発性の血小板凝集が抑制されました。示唆されているのは、 ら-アルギニンは高血圧ラットモデルにおいて抗血栓効果を発揮する 静脈血栓症 複雑な方法で [256]最近の研究では、 ら-アルギニンはパイロトーシスの潜在的な阻害剤である可能性がある: Tanuseputero et al.と提案した ら-アルギニンはNLRP3インフラマソームを部分的に阻害して敗血症誘発性を軽減する可能性がある 急性腎障害 マウスでは [257]血管拡張、抗血栓、NLRP3インフラマソーム阻害活性を考慮すると、 ら-アルギニンは、 ら-アルギニンは、虚血領域の血流を増加させ、ISのパイロトーシスを抑制する可能性があります。

パイロトーシスを制御する天然物の概要を以下に示します。 表2.

表2。パイロトーシスを制御する天然化合物の概要。

天然物 モデル/疾患 種 効果 参照
ガストロディン 中大脳動脈閉塞/再灌流（MCAO/R）、酸素-グルコース欠乏/再酸素化（OGD/R） ドブネズミとドブネズミの縁皮質ニューロン NLRP3、炎症因子 (IL-1β、IL-18) および切断型カスパーゼ 1 を下方制御することによりパイロトーシスを抑制します。 lncRNA NEAT1/miR-22–3p 軸および lncRNA NEAT1/miR-22–3p 軸を制御します [204]
タンシノンIIA OGD/R BV2細胞（ハツカネズミ由来のミクログリア） NLRP3 炎症シグナル伝達経路における IL-1β および IL-18 の発現を低減します。 [205]
レオヌリン MCAO ドブネズミ NLRP3の発現を低下させる [206]
ペオニフロリン MCAO ドブネズミ NLRP3、カスパーゼ-1、IL-1βレベルを阻害 [209]
ブチルフタリド MCAO ドブネズミ NLRP3 インフラマソームシグナル伝達経路を調節します [210]
ブレビスカピン MCAO/R ドブネズミ CCIラットの海馬におけるNLRP3炎症細胞の活性化を阻害し、カスパーゼ1、IL-6、IL-1βタンパク質の発現をダウンレギュレーションし、カスパーゼ3タンパク質の活性化を阻害する。 [211]
レスベラトロール MCAO/R ドブネズミ ミクログリア NLRP3 インフラマソーム、カスパーゼ-1、ZO-1 を制御します [212]
サルビアノール酸 MCAO/R と OGD/R ドブネズミとドブネズミのミクログリア NLRP3 インフラマソームの活性化と NLRP3 インフラマソーム/発熱関連タンパク質の発現を阻害します。 [213]
ヒスピドリン MCAO ドブネズミ AMPK/GSK3βシグナル伝達経路を調節することによりNLRP3媒介ピロプトーシスを阻害する [214]
アストラガロシドIV MCAO/R ドブネズミ NLRP3 インフラマソームの活性化を阻害します。脳組織におけるNLRP3、カスパーゼ-1、プロIL-1β、IL-1β、プロIL-18およびIL-18のタンパク質レベルを低下させます。リン酸化NF-κBタンパク質の発現を阻害します。 [223]
オタネニンジンサポニン MCAO/R ドブネズミ PINK1/パーキン経路を制御し、NLRP3インフラマソームの活性化を阻害する [232]
桃紅四烏煎じ薬 MCAO ドブネズミ DRP1、NLRP3、カスパーゼ-1、IL-1βタンパク質のレベルを低下させる [233]
桃紅四烏煎じ薬 MCAO/R ドブネズミ HMGB1/TLR4/NF-kBおよびMAPKシグナル伝達経路を阻害します [234]
ナオシンチンカプセル MCAO/R メリオネス・ウングキュラトゥス ASC、NLRP3、およびカスパーゼ-1 タンパク質を下方制御します。 IL-18およびIL-1βの含有量を減少させます。 [239]
武陽環武煎じ薬 MCAO/R ドブネズミ NLRP3 媒介標準ピロトーシス経路の NLRP3、ASC、プロカスパーゼ-1、カスパーゼ-1、および IL-1β タンパク質の発現を阻害します。 [244]
龍芝煎じ MCAO/R ドブネズミ カスパーゼ-1 および IL-18 タンパク質の発現を下方制御します [245]
易奇火雪処方 MCAO ドブネズミ IL-1β、TNF-α、IL-18のレベルと、P2RX7、カスパーゼ-1、カスパーゼ-11、GSMDDの相対発現を低下させます。 [247]
神菜福元煎じ薬 OGD ドブネズミ由来のPC12細胞 NLRP3/カスパーゼ-1を阻害する [250]

6. 展望

私たちの研究チームは長年にわたり、IS後の血管神経単位におけるさまざまな細胞群（ニューロン、ミクログリア、アストロサイトなど）のプログラム細胞死モードを研究してきました。他の研究報告と組み合わせると、IS後にはアポトーシス、フェロトーシス、オートファジーなどのさまざまな細胞死モードが発生し、アポトーシスとピロトーシスの形態には一定の類似点があることが分かりました。 神経炎症 IS 後の神経炎症は脳損傷につながる最も重要な病理学的プロセスであり、その中でピロプトーシスは神経炎症の重要な部分です。これは、脳虚血後の神経炎症関連のプログラム細胞死においてピロプトーシスが異常に重要であることを示唆しています。ピロプトーシスによって引き起こされる関連シグナル伝達経路は、他のプログラム細胞死経路とも交差しており、ピロプトーシスを標的とした薬剤開発が IS の治療に重要な方法であることを示唆しています。

本研究では、まだ改善の余地がある。(1)本研究の動物モデルにおける標準化と統一の問題により、 神経系 矛盾しています。したがって、将来のパイロトーシスの研究には、抗パイロトーシス薬の実際の効果を決定することもできる、虚血性脳卒中の動物モデルにおけるより標準化され統一された安定したモデルが必要です。 (2) 今後の研究では、天然化合物の長期的な脳保護効果と、さまざまなげっ歯類および大型哺乳類の脳卒中モデルにおけるパイロトーシスを制御するメカニズムを検証できる可能性があります。今後はさらに注意を払う必要がある 薬物動態, 薬力学、および現在パイロトーシスを調節している天然化合物の毒性学的特性。 (3) さらに、脳虚血性脳卒中におけるパイロトーシスの制御における天然化合物の組み合わせの相乗効果と、神経炎症を抑制する神経保護効果についても、将来的に調査する必要がある。 (4) すべての結果が良好であれば、次のステップは次のステップです。 臨床試験 潜在能力の 植物化学物質 脳虚血/脳卒中に対する神経保護効果を調査するためです（たとえば、チームは現在、脳小血管疾患の治療におけるNaotai Fangの臨床試験を実施中です: ChiCTR1900024524）。

7. まとめ

炎症誘発性のプログラム細胞死であるピロプトーシスは、主にカスパーゼ1を介した古典的なピロプトーシス経路を介して細胞死と神経炎症を誘発し、虚血性脳卒中の病理学的プロセスにおいて重要な役割を果たしている。非標準的なピロプトーシス経路とISの関係はまだ解明されていない。ピロプトーシスの他のメカニズムについては、今後さらに研究する必要がある。現在、研究では、 薬物標的 パイロトーシス経路の主要なタンパク質は虚血性脳損傷をある程度緩和することができますが、その研究は主に細胞実験と動物実験に限定されており、研究は不足しています。 臨床研究 証拠。したがって、ISにおけるピロトーシスの制御機構を探求するさらなる臨床研究により、虚血性脳卒中を予防および治療するための新しい治療戦略と理論的基礎が提供されることが期待されている。天然化合物によるパイロトーシスの制御に関して、我々の一般化を通じて、天然植物化合物は単一成分だけでなくパイロトーシスを制御することによって脳虚血を制御できることが分かる。多成分の天然植物化合物は、パイロトーシスによって引き起こされる炎症カスケードの調節において潜在的な相乗効果を示すこともわかります。このことは、将来、さまざまなシグナル伝達経路によって引き起こされるピロトーシス媒介神経炎症に対するさまざまな天然化合物の制御効果を研究することへの動機付けとなります。

CRediT 著作者貢献声明

ヤン・カイリン： 概念化、方法論、形式的分析、調査、執筆 - 原案。 曾流亭： 概念化、方法論、ソフトウェア、形式分析、調査、原稿執筆。 ジンソン・ゼン： 方法論、形式分析、調査; ティンティン・バオ： 方法論、形式的分析、調査、執筆 - 原案。 シャオユアン： 方法論、形式分析、調査; シャンシャン・ワン： 方法論、形式分析、調査; 王翔： 方法論、形式分析、調査; 徐昊： 方法論、形式分析、調査; ジンウェン・ゲー: 概念化、方法論、形式分析、調査、執筆 - レビューと編集。

利益相反に関する声明

著者らは、本論文で報告された研究に影響を及ぼす可能性のある、競合する金銭的利益や個人的な関係は存在しないことを宣言します。

謝辞

この作品は、 中国国家自然科学財団 (81774174)、 中国の国家重点研究開発プロジェクト （いいえ。 2018YFC1704904), 湖南省国立自然科学基金、 中国 （2020JJ5424 そして 2020JJ5442), 湖南中医薬大学「ダブル一流」中西医学融合専攻オープン基金プロジェクト (2020ZXYJH08 そして 2020ZXYJH09), 湖南省教育局青少年基金プロジェクト (21B0386).

データと資料の入手可能性

この研究の結果を裏付けるために使用されたデータは記事内に含まれています。

参考文献

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