心血管疾患におけるブレビスカピンの治療効果：総説

虚血/再灌流（I/R）に対する保護効果

I/R 傷害は多くの場合、内皮障害の悪化として現れ、心筋細胞のアポトーシスまたは死の加速につながります。これは MI のサイズによって測定できます (コング他、2016; Yu 他、2016）。研究では、心血管虚血に対するスクテラリン単独の保護効果は、MIラットのMIサイズおよび心筋細胞アポトーシスに関してブレビスカピンよりも優れており、その効果は用量に依存することが実証されています（リン他、2007）。心筋I/R損傷の発症には、いくつかの遺伝子の発現を調節する特定の経路の干渉や関連するATPアーゼの活性化など、複数のメカニズムが関与していることが示されています。ある研究では、ブレビスカピンがMI I/R損傷に対して顕著な保護効果を提供する可能性があり、そのメカニズムにはPI3K/Akt/eNOSシグナル伝達経路の活性化による心筋細胞のアポトーシスの抑制が関与している可能性があることが示唆されています（Wang J. 他、2015）。さらに、別の研究で示唆されているように、ブレビスカピンは炎症カスケードから肺を保護する際の IL-18 および ICAM-1 の発現を阻害する可能性があります (Wang Y. 他、2013）。さらに、ブレビスカピンの保護効果は、酸素フリーラジカルの消去と密接に関連しており、心筋における ICAM-1 タンパク質の発現を減少させ、Na(+)-K(+)-ATPase、Mg(心筋ミトコンドリアの 2+)-ATPase、Ca(2+)-ATPase (Jia 他、2008).

抗炎症効果

炎症プロセスは、CVD およびそれに関連する合併症の発症において重要な役割を果たします (ルパレリアほか、2017）。アテローム性動脈硬化症は炎症性疾患と考えられています（ロス、1999 年）。炎症性サイトカイン、酵素、その他のメディエーターなどの多くの生物学的因子がアテローム性動脈硬化の影響に関連していることが示されています。ウォルシュ、2003 年）。ブレビスカピンが冠状動脈疾患を治療し、関連する炎症反応を軽減できることが実証されています。観察されたブレビスカピンの抗炎症効果は、ブレビスカピンによる虚血プレコンディショニングと虚血プレコンディショニング単独を比較した研究によって実証されました。併用療法は、ニュージーランドウサギの心筋 I/R 中の心筋保護を達成するために、TNF-α と NF-κB の発現を減少させ、炎症による傷害を軽減する効果がより優れていました (趙、2010）。同様に、TNF-α と IL-6 の発現を減少させて、ラットの I/R 損傷を軽減する可能性もあります (ゴングら、2013).

抗凝固作用

凝固系と抗凝固系および線溶系は動的に相互作用し、生理学的止血において主要な役割を果たします。一方で、この相互作用は幅広い疾患に共通するものである可能性もあります。つまり、さまざまな疾患、特に心臓病、がん、炎症の病理に寄与している可能性があります(マルクス、1982年）。トロンボモジュリン (TM) 産生の誘導と細胞表面での TM 発現の下方制御、および細胞からの TM 放出の阻害によって示されるように、ブレビスカピンが内皮細胞の線維素溶解と抗凝固をシミュレートできるという証拠があります (周ら、1992）。さらに、別の研究では、ブレビスカピン抽出物が凝固時間 (CT) とプロトロンビン時間 (PT) を大幅に遅らせ、血小板第 III 因子 (PF3) の活性を阻害し、ユーグロブリン溶解時間 (ELT) を減少させることにより、抗凝固に影響を与えることが示されました。さらに、線維素溶解の活性を高める可能性があります (ワン他、2003).

抗血栓作用

病原性血栓は、急性冠症候群や虚血性脳卒中などの急性の臨床的アテローム血栓性疾患の原因となります。活性化された血小板は、病原性血栓の形成において重要な役割を果たします。血小板活性化のプロセス中、トロンボキサン A2 (TxA2)、アデノシン二リン酸 (ADP)、トロンビンなどの特定のアゴニストは、血小板表面の対応する受容体と会合します。アテローム血栓症に苦しむ患者は、TxA2（アスピリン）およびADP（クロピドグレル、チクロピジンなどのP2Y12阻害剤）血小板活性化経路を標的とする経口抗血小板薬の使用から恩恵を受けました（フィンテル、2012）。ある調査によると、 エリゲロン・ブレビスカプス フラボンは、ADP、アラキドン酸 (AA)、血小板活性化因子 (PAF) が血栓を形成するのを大幅に阻害する可能性があります (シェンら、2000）。一方、別の研究では、スクテラリンがラットのADP誘発性血小板凝集速度を用量依存的に制限することにより、血栓症と血小板凝集を予防し、血液レオロジーの特性を改善できることが示唆されています（ソング他、2011).

内皮保護効果

血管内皮細胞 (VEC) は、内分泌系および標的臓器にとって重要です (サレスほか、2016）。 VEC への損傷はさまざまな血管機能不全を引き起こす可能性があり、多くの場合、内皮細胞損傷、酸素フリーラジカルの生成、炎症性サイトカインの放出を伴います。ある研究では、Dengzhan Xixin 注射 (主成分はブレビスカピン) が炎症反応を阻害することで心臓微小 VEC に対する TNF-α の損傷を軽減できることが示されました (張他、2009）。一方、ブレビスカピンは、ox-LDL 誘発の内皮細胞傷害において保護的な役割を果たしていることが示されており、これはその抗酸化作用と NF-κB 活性化の阻害に関連している可能性があります (チェン他、2015）。血管内皮増殖因子 (VEGF) は、生理学的および病理学的血管新生の両方において最も強力な血管新生因子であり、損傷後の修復プロセスにおいて重要なステップを果たします。同様に、別の研究では、スクテラリンが虚血再灌流傷害後の VEC に対して保護効果を持っていることが示唆されており、そのメカニズムは VEGF の早期増加に関連している可能性があります (リン他、2011).

心筋保護効果

心臓手術、虚血再灌流傷害、糖尿病性傷害、低酸素傷害などの病理学的要因によって心筋細胞が傷害されると、病理学的プロセスは最初の細胞浮腫、変性、壊死から心肥大および心筋線維症に進展する可能性があります。ブレビスカピンの潜在的な心筋保護効果とそのメカニズムを解明する研究がいくつかあります。ある研究では、ブレビスカピンがLDH漏出、細胞内遊離Caを大幅に減少させることにより心筋保護に有利であることが示されました。²⁺ 低酸素状態にさらされた心筋細胞のレベル、アポトーシスおよび壊死 (リーら、2004）。糖尿病性損傷の場合、ブレビスカピンはプロテインキナーゼ C (PKC) とホスホランバン (PLB) の発現を減少させ、プロテインホスファターゼ阻害剤-1 (PPI-1) の発現を増加させることにより、糖尿病性心筋症に対する保護効果がある可能性があります。 Ca(2+)-ATPase (SERCA-2)、およびリアノジン受容体 (RyR) (ワン他、2010）。アンジオテンシン II (Ang II) によって誘発される心肥大の状態において、ブレビスカピンは心筋細胞の PKC-α 依存性 ERK1/2 および PI3K/AKT シグナル伝達を破壊することにより、心肥大に対する保護能力を依然として持っている可能性があることが実証されました。 試験管内で とマウス 生体内 (ヤンほか、2010）。別の研究では、スクテラリンが心臓内皮間葉転換を阻害することにより、イソプレナリン誘発性心筋線維症を予防できる可能性があることも示唆されており、これはNotch経路に関連している可能性があります（周ほか、2014).

平滑筋細胞の遊走と増殖の減少

血管平滑筋細胞 (VSMC) の遊走と増殖は、アテローム性動脈硬化症の発症における主要な病態生理学的ステップです。さらに、VSMC 増殖の調節には血管疾患の治療効果がある可能性があります (ロス、1993年）。トロンビンは VSMC の増殖を誘導することが示されています。トロンビン受容体は、血小板、内皮細胞、VSMC など、トロンビンに応答するすべての細胞型に存在します。さらに、トロンビン受容体アンタゴニストは、細胞増殖の特異的阻害によって価値がある可能性のある治療薬として使用できる可能性があります（パカラら、2001）。ブレビスカピンがラット大動脈平滑筋細胞の増殖を大幅に阻害してトロンビンを誘導する可能性があることを示唆する研究がありました。そして、考えられるメカニズムは、トロンビン受容体遺伝子の発現をブロックすることです（ホウ他、2009）。さらに、ブレビスカピンは明らかに VSMC の増殖を阻害し、アテローム性動脈硬化を予防する可能性があり、そのメカニズムの一部は VSMC の NF-κB 活性を調節することによって実現される可能性があります (パン他、2004）。さらに、ブレビスカピンは、ERK1/2 MAPK シグナル伝達を阻害することで、高グルコース誘導性の VSMC の増殖と移動を改善する可能性があります (彼ら、2012).

抗心臓リモデリング効果

心室リモデリングは、病理学的修復、心室代償、および心筋損傷に関連した一連のサイズ、形状、壁厚、組織構造などのパラメーターの変化を伴う二次的な病態生理学的反応のプロセスです。ある研究では、ブレビスカピンが心筋の収縮機能と拡張機能を改善することにより、心不全動物の心室リモデリングを調節できることが示唆されました（リー、2011).

抗不整脈効果

ブレビスカピンは、ウサギの心臓およびラットの心室筋細胞に対する特定の種類の特異的な抗不整脈効果を促進することが示されていますが、その効果の背後にある根本的なメカニズムは依然として不明であり、まだ研究中です。ある研究では、ブレビスカピンが経壁再分極分散（TDR）を減少させ、脱分極後早期（EAD）とトルサード・ド・ポワント（Tdp）の発生率を低下させ、肥大したウサギの心臓における心室性不整脈の発生率を低下させることが示されました（ボー他、2011）。心臓の電気的活動は、生理学的機能に関して心臓細胞の膜上のイオンチャネルに依存していることが実証されています。次に、心室筋細胞のカリウムとナトリウムの流れに影響を与えるのではないかという懸念が生じています。ブレビスカピンがカリウム電流を阻害する可能性があることが観察されています（I_に) 濃度と電圧に依存して (デン他、2008） そして私_ナ 濃度に依存したチャネル電流 (タン他、2009）、これは抗不整脈効果における重要なメカニズムである可能性があります。

脂質低下効果

脂質低下はCVDの日常的な治療法です。いくつかの臨床研究では、ブレビスカピンが血中脂質を低下させる可能性があることが示されています。しかし、動物実験では異なる結果が得られました。ある研究では、ブレビスカピンが糖尿病ラットの血中脂質レベルを低下させる可能性があることが示されています（ウェイら、2010）。別の研究では、内膜過形成とアテローム性動脈硬化の進行を阻害する可能性はあるが、血清コレステロール値を低下させることはできないことが示唆されています（ルーとリュー、2009）。さらに、その脂質低下効果のメカニズムを説明した研究はありません。

冠状動脈性心臓病

冠状動脈性心疾患は最も一般的なタイプの CVD であり、致命的な病気の 1 つです。最新のデータによると、CHD により 814 万人が死亡し、2013 年の全世界の死亡者数の 16.8% を占めました (GBD 2013 の死亡率と死因の協力者、2015 年）。現在、運動、健康的な食事、高血圧の治療、アスピリン、ニトログリセリン、ベータ遮断薬、スタチンなどの抗血小板薬を含む薬物療法などのライフスタイルの変更により、CHDの罹患率はある程度減少しています。 。ただし、これらの薬には避けられない副作用もあります。ブレビスカピンは、中国で数十年にわたり、CHDの予防と治療のために従来の薬と組み合わせて使用されてきた補完薬です。それは多くの利点をもたらします。たとえば、従来の単独治療と比較して治療効果が向上し、副作用を引き起こす可能性のある複数の薬剤の投与量を減らすのに役立ちます（ワン C. 他、2015）。 CHDに対するブレビスカピンの効果を調査するために、多数のランダム化対照試験が実施されてきました。

あるランダム化比較試験では、安定狭心症の患者50人を2つのグループに無作為に割り付け、ブレビスカピン（40mg/250mlの0.9%塩化ナトリウム、点滴、毎日）と標準薬（n = 25) または標準薬単独 (n = 25) 14 日間。その結果、狭心症の症状、心電図におけるST-Tの変化、動的心電図におけるST-Tの変化時間は、対照群よりも試験群の方が改善することが示された。さらに、テストグループの全血粘度（WBV）、血漿粘度（PV）、フィブリノーゲン（FIB）、血清脂質などの血液レオロジーの改善は、コントロールグループよりも顕著でした（張と張、2012）。同様に、不安定狭心症患者におけるブレビスカピンの有効性をテストするために別の RCT が実施されました。患者は、従来の西洋薬に加えて毎日 20 ml のブレビスカピンを投与されるよう無作為に割り当てられました。n = 53) または従来の西洋医学単独 (n = 51) 2 週間。結果は、試験グループの二硝酸イソソルビドの用量が対照グループよりも少なく、心電図に対する治療効果が試験グループの方が優れていることを示しました。さらに、試験群の全血高粘度（WBHV）、PV、赤血球凝集指数、FIB、およびhs-CRPも対照群よりも低かった。それにもかかわらず、研究者らは 2 つのグループ間の全血低せん断粘度および赤血球剛性指数に有意な差を発見できませんでした。さらに、この研究では、対照群で 4 件の吐き気と 1 件の動悸が報告され、試験群では 3 件の吐き気と 2 件の腹部膨満が報告されました。シェンら、2014).

心筋梗塞（MI）

急性心筋梗塞（AMI）としても知られるMIは、破裂したアテローム性動脈硬化プラークの血栓による心臓への血流の遮断によって引き起こされる心臓発作です（メンディス他、2011）。ある研究では、1990 年から 2010 年の間に世界的に MI の発生率が減少したと報告されています (GBD 2013 の死亡率と死因の協力者、2015 年）。心筋梗塞の罹患率と死亡率は、早期かつ効果的な予防措置と介入によって大幅に制御されてきたが、心筋梗塞患者の二次予防とリハビリテーションには依然としていくつかの問題がある。中国医学（CM）は、生活の質（QOL）の向上や有害事象の発生率の減少など、これらの側面でいくつかの利点を示しています（Xu-Feng 他、2010; デュアン他、2012; 張 YH、2014）。ブレビスカピンを用いたいくつかの臨床研究では、MIに対するその効果が報告されています。対照臨床試験は、ブレビスカピン (60 mg/日) とルーチン治療 (n = 25) または日常的な治療のみ (n = 20) 10 日間。左室駆出率（LVEF）、末梢血管抵抗、狭心症後発症率の結果は、対照群の患者と比較して併用群の患者で有意に異なっていました（Gu TB 他、2002）。同様に、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）後に従来の薬とブレビスカピン注射で治療を受けた患者60人を対象に別のRCTが実施された。結果は、試験群(88.3%)における心機能クラス≦NYHA機能クラスIIの割合が対照群(61.7%)よりも高いことを示した。さらに、心臓有害事象（MI、不整脈、死亡）の発生率は、対照群（21.7%）と比較して試験群（6.7%）の方が低かった（ヤンとチェン、2013）。静脈内血栓溶解療法が成功したAMI患者の運動耐容能に対するブレビスカピンの効果を観察するために、別のRCTが実施された。 98人の患者が、ブレビスカピンと従来の治療を併用する群、または従来の治療のみを14日間受ける群に無作為に割り当てられた。トレッドミル運動試験の結果、36日目に併用群では対照群に比べ、運動誘発性心電図ST低下時間（≧0.1mV）が有意に延長し、ST低下期間が短縮されたことが示された。 。しかし、14日目には大きな変化はありませんでした。これは、ブレビスカピンには持続的な効果がある可能性があることを示唆しています (ワン他、2009).

高血圧

高血圧により年間780万人が死亡しており、世界中の総死亡者数の12.8%を占めています。血圧がコントロールされていない人口の規模は、1980 年から 2008 年の間に 600 万人から 10 億人近くに増加しました (メンディス他、2011）。血圧がコントロールされていないと、CHDや脳卒中だけでなく、心不全、慢性腎臓病などの主な原因となります(ポールター他、2015）。漢方薬と降圧薬を組み合わせた治療は、血圧とそれに伴う合併症を制御するための統合療法として、東洋と西洋の両方でますます使用されています。エルンスト、2005; ワン他、2012）。臨床試験では、本態性高血圧症の高齢患者の腎機能に対するエリゲロン注射の効果が研究されました。その結果、エリゲロン注射液（主成分はブレビスカピン）（40ml、qd）がエナラプリル（20mg、qd）と同様の降圧効果があることが実証されました。さらに、尿中NAGとβ₂-MG はブレビスカピン群で有意に減少し、これはブレビスカピンがこれらの患者の尿細管機能を改善する可能性があることを示しました (王、2000）。別のRCTは、急性高血圧性脳出血患者におけるブレビスカピンの有効性を調査することを目的としていました。患者はブレビスカピンと通常の西洋医学のいずれかで治療されました（n = 39) または日常的な西洋医学単独 (n = 39) 2 週間。ブレビスカピン群の血腫量、浮腫面積、およびスカンジナビア脳卒中スケール（SSS）の結果は、対照群よりも統計的に良好でした（シーとディン、2009).

不整脈

臨床現場では、不整脈の治療法のほとんどは医学的に適応されています。ただし、AF は重篤な不整脈 (マンガー他、2014）に対処するのはまだ簡単ではありません。心房細動は心臓突然死の主な原因であり、世界中の CVD による死亡の半数を占めています (メーラ、2007）。ブレビスカピンの抗不整脈効果はいくつかの動物実験で研究されていますが、臨床試験はいくつかあります。エリゲロン注射（36mg、点滴、毎日）を2週間受けた持続性心房細動の高齢患者30人からなる一連の症例では、治療後に患者の心拍数が115.4±8.2から83.3±7.6に減少したと報告した。報告された有害事象には、めまいの 3 例が含まれており、これらは自然に解消されました (ハン、1999).

高脂血症

高脂血症は血液中の脂質の異常な増加であり、通常は血清コレステロールとTGの上昇を指します。コレステロールとTGが多量にあると、CVDのリスクが増加します。データによると、血清コレステロールが 10% 減少すると、40 歳男性の心臓病の有病率は 5 年以内に 50% 減少することが示されています (メンディス他、2011）。したがって、血清コレステロールとTGのレベルを制御する必要があります。動物実験では、ブレビスカピンが血清脂質の上昇を低下させるのに役立つことがわかっています。高脂血症患者に対するその効果を観察する臨床研究も行われました。その結果、ブレビスカピン 25 mg を 2 週間毎日投与した後、総コレステロール (TC)、LDL-c、および TG のレベルが低下したことが示されました。対照的に、HDL-c レベルは増加しました (ユウ、2011）。別の試験では、エリゲロン注射（30 mg、毎日）を2週間受けた高脂血症の高齢患者36人を研究しました。同様の結果が得られました (ウェンとルアン、2004）。別の RCT は、高脂血症を伴う不安定狭心症患者におけるブレビスカピンの効果を調査するために設計されました。試験グループも対照グループもスタチンを投与されませんでした。血清脂質、WBV、および PV の結果は、試験グループ内で統計的に有意な差を示しました。さらに、狭心症の持続期間もテストグループでは減少しました（ペンとイェ、2011).

ウイルス性心筋炎

ウイルス性心筋炎は、ウイルス感染による心筋の炎症です。心不全の発症に寄与します。現在、対症療法が VMC の主な治療法であり、免疫グロブリン静注 (IVIG) や漢方薬などの他の治療法は、証拠に基づいた利点を示していません (ロビンソン他、2005; リュー他、2012）。いくつかの研究で、VMC に対するブレビスカピンの効果が実証されています。ランダム化対照試験は、VMC の小児の心拍数の減速能力 (DC、自律神経緊張を定量的に検出する技術) に対するブレビスカピン注射の効果を研究するために設計されました。毎日 10 mg のブレビスカピンを投与しました (n = 30) または 100 U コエンザイム A (CoA) および 40 mg アデノシン三リン酸 (ATP) (n = 30) 2 週間。結果は、対照群と比較してブレビスカピン群で DC が有意に上昇していることを示しました。研究者らはまた、対照群よりも試験群の方がCK-MBが顕著に減少していることも発見した(Gu 他、2014）。別の研究でも同様の結果が報告されています。研究者らは、心筋層の炎症の程度を反映するサイトカインであるTNF-αを実証した(レンツォほか、2001）、ブレビスカピン群では顕著に減少しました（王と王、2009).

慢性心不全

慢性心不全は、ほとんどの CVD の末期段階で発生することがよくあります。疫学調査によると、先進国の成人のCHF有病率は約2%、中国では0.9%（Gu ら、2002; マクマリーとフェファー、2005）。患者のうち 30 ～ 40% が CVD 診断後 1 年以内に死亡しますが、死亡率は年間 10% 未満です。解決すべき重要な問題は、気分障害などのQOLへの影響です（国立臨床ガイドラインセンター、2010 年）。ランダム化対照試験では、正常駆出率（HF-NEF）を有する心不全のNYHA III～IV期患者100人に、ブレビスカピン40 mg/日と通常の薬剤を併用するか、通常の薬剤のみを10日間服用するよう指示した。結果パラメーターは、B 型ナトリウム利尿ペプチド (BNP) が試験グループでより減少することを示しました。ただし、テスト グループとコントロール グループの間で、LVEF と左心室拡張末期容積 (LVEDV) に差はありませんでした。さらに、息切れ、胸の圧迫感、疲労感、脱力感などの典型的な症状も、テストグループでは対照グループよりも大幅に改善されました（張 F.、2014）。 1件のRCTが、ランダムにブレビスカピン（50mg、qd）と従来薬、または従来薬単独を2週間投与されたNYHA II～III期患者126名を対象に実施された。結果は、併用グループのLVEFおよび6分間歩行テスト(6MWT)が対照グループと比較して著しく優れていることを示しました(ティアン、2010）。別の臨床試験では、NYHA III～IV期の重度心不全患者46名を対象に研究が行われ、同様の結果が得られました（リー、2007).