Breviscapine ปรับรูปแบบการเผาผลาญกลูโคสในกล้ามเนื้อหัวใจและไขมันโดยควบคุมเซโรโทนินเพื่อบรรเทาพิษต่อหัวใจที่เกิดจากด็อกโซรูบิซิน

Meng-Jiao Li, 1 , 2 , † Wen-She Sun, 1 , † Yang Yuan, 1 , † Yu-Kun Zhang, 1 , 2 Qi Lu, 1 , 2 Yuan-Zhen Gao, 1 , 2 Ting Ye, 1 , 2 และ Dong-Ming Xingผู้เขียนที่เกี่ยวข้อง 1 , 3 ,*

เชิงนามธรรม

จุดมุ่งหมาย: ยาต้านมะเร็ง doxorubicin (Dox) ในวงกว้างมีความเกี่ยวข้องกับอุบัติการณ์ของความเป็นพิษต่อหัวใจสูง ซึ่งส่งผลกระทบอย่างรุนแรงต่อการใช้ยาทางคลินิกและคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย ที่นี่ เราประเมินว่า Dox ปรับพลังงานของกล้ามเนื้อหัวใจและการทำงานของการหดตัวอย่างไร และสิ่งนี้สามารถช่วยในการพัฒนายาป้องกันที่เกี่ยวข้องได้

วิธีการ: หนูได้รับการรักษาด้วย doxorubicin และ breviscapine วิเคราะห์การทำงานของหัวใจโดยการตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจ และประเมินการส่งสัญญาณแบบพึ่งด็อกซ์ในคาร์ดิโอไมโอไซต์ที่แยกเดี่ยว การประเมินการดำเนินการป้องกันหัวใจและหลอดเลือดแบบคู่และต่อต้านเนื้องอกของ breviscapine ในแบบจำลองมะเร็งเต้านมของเมาส์

ผลลัพธ์: เราพบว่า Dox ขัดขวางการเผาผลาญพลังงานของกล้ามเนื้อหัวใจโดยการลดการดูดซึมกลูโคสและเพิ่มการเกิดออกซิเดชันของกรดไขมัน ส่งผลให้อัตราการผลิต ATP ลดลง อัตราการใช้ออกซิเจนและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นเพิ่มขึ้น และการขาดดุลพลังงานเพิ่มเติมเพื่อเพิ่มการดูดซึมกรดไขมันของกล้ามเนื้อหัวใจและขับเคลื่อน DIC การพัฒนา. สิ่งที่น่าสนใจคือ breviscapine เพิ่มประสิทธิภาพการผลิต ATP และฟื้นฟูสภาวะสมดุลของพลังงานกล้ามเนื้อหัวใจโดยการปรับลูป PI3K/AKT ของเซโรโทนิน-กลูโคส-กล้ามเนื้อหัวใจตาย เพิ่มการใช้กลูโคสในหัวใจ และลดการเกิดออกซิเดชันของไขมัน มันช่วยเพิ่ม autophagy ของไมโตคอนเดรีย ทาง ทางเดิน PINK1/Parkin กำจัดการสะสมไมโตคอนเดรียที่เสียหายซึ่งเกิดจาก Dox ลดระดับของการเกิดพังผืดของหัวใจและการอักเสบ และฟื้นฟูสภาวะสมดุลของสิ่งแวดล้อมขนาดเล็กของหัวใจ ที่สำคัญ ระดับการอักเสบที่ต่ำช่วยลดการแทรกซึมของเซลล์กดภูมิคุ้มกันแบบไมอีลอยด์ และผลกระทบนี้เสริมฤทธิ์ร่วมกับฤทธิ์ต้านเนื้องอกของ Dox

บทสรุป: การค้นพบของเราชี้ให้เห็นว่าการหยุดชะงักของเครือข่ายการเผาผลาญหัวใจโดย Dox เป็นตัวขับเคลื่อนสำคัญของความเป็นพิษต่อหัวใจ และเซโรโทนินเป็นตัวควบคุมสำคัญของกลูโคสในกล้ามเนื้อหัวใจและการเผาผลาญไขมัน สภาวะสมดุลของพลังงานของกล้ามเนื้อหัวใจและการกวาดล้างไมโตคอนเดรียที่เสียหายอย่างทันท่วงที มีส่วนเสริมฤทธิ์กันในการป้องกันพิษต่อหัวใจที่เกิดจากแอนทราไซคลิน และปรับปรุงประสิทธิภาพของการรักษาเนื้องอก

คำสำคัญ: ด็อกโซรูบิซิน, ดีไอซี, บรีวิสคาพีน, เซโรโทนิน, PINK1/พาร์กิน

การแนะนำ

ยาปฏิชีวนะ anthracycline doxorubicin (Dox) เป็นสารต้านมะเร็งที่มีประสิทธิภาพสูงสำหรับการรักษาเนื้องอกที่เป็นก้อน มะเร็งเม็ดเลือดขาว มะเร็งต่อมน้ำเหลือง และมะเร็งเต้านม (- การใช้ Dox สามารถนำไปสู่ภาวะคาร์ดิโอไมโอแพทีที่ลุกลาม เรื้อรัง และเป็นอันตรายถึงชีวิตที่เรียกว่า Dox-duced cardiomyopathy (DIC) (- โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ในผู้ป่วยโรคมะเร็ง ความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตจากพิษต่อหัวใจจากยามีมากกว่าความเสี่ยงต่อการเสียชีวิตจากเนื้องอกหรือการกลับเป็นซ้ำ (- DIC ที่เป็นผลมาจากความเป็นพิษต่อหัวใจอาจเกิดขึ้นหลังการให้ Dox ในขนาดต่ำ ขึ้นอยู่กับความอ่อนแอของแต่ละบุคคล (- การศึกษาทางระบาดวิทยาแสดงให้เห็นว่าความผิดปกติทางเมตาบอลิซึม เช่น โรคอ้วน เบาหวาน และโรคตับ นำไปสู่ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของ DIC และ Dox สามารถลดการดูดซึมกลูโคสในหัวใจได้อย่างมาก ซึ่งบ่งชี้ว่า Dox อาจส่งผลต่อการพัฒนาของ DIC โดยการรบกวน สภาพแวดล้อมระดับจุลภาคของการเผาผลาญของหัวใจ เมื่อเร็ว ๆ นี้การศึกษาเกี่ยวกับกลไกระดับโมเลกุลที่เป็นไปได้ของ DIC ได้มุ่งเน้นไปที่ความไม่สมดุลของสภาวะสมดุลของวัวแดง, การยับยั้ง topoisomerase IIβ (Top2b) ของการถอดรหัส, ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย และ Ca2+-การจัดการความผิดปกติ (- หัวใจใช้พลังงานในปริมาณมากที่สุดในร่างกาย และด็อกซ์จะปรับรูปแบบการเผาผลาญของหัวใจ อย่างไรก็ตาม การเปลี่ยนแปลงที่ขับเคลื่อนการพัฒนา DIC นั้นยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ ยังไม่ได้กำหนดกลยุทธ์การรักษาเพื่อป้องกัน DIC ผ่านการควบคุมเครือข่ายการเผาผลาญของหัวใจ

เมแทบอลิซึมของพลังงานหัวใจเกี่ยวข้องกับชุดเส้นทางปฏิสัมพันธ์ที่ซับซ้อน ซึ่งส่งผลให้เกิดการใช้พลังงานซับสเตรตของแต่ละคลาสเพื่อการผลิต ATP หรือการสังเคราะห์ทางชีวภาพ คุณลักษณะเด่นที่สุดของเครือข่ายคือความยืดหยุ่นในการเผาผลาญที่แสดงให้เห็นในการตอบสนองต่อสิ่งเร้าต่างๆ รวมถึงการเปลี่ยนแปลงพัฒนาการ ภาวะโภชนาการ สภาวะทางพยาธิสรีรวิทยาเรื้อรัง และการแทรกแซงทางเภสัชวิทยา (- ไมโตคอนเดรียซึ่งเป็นออร์แกเนลล์อเนกประสงค์ที่มีสัดส่วนหนึ่งในสามของปริมาตรของคาร์ดิโอไมโอไซต์ และไม่เพียงแต่สร้าง ATP มากกว่า 95% ที่ใช้โดยหัวใจ แต่ยังควบคุมภาวะสมดุลของแคลเซียมในเซลล์ การส่งสัญญาณ และการตายของเซลล์ เป็นศูนย์กลางของพลังงานที่ประสานกัน การถ่ายทอด (- แม้ว่าหัวใจจะสามารถใช้สารตั้งต้นพลังงานทุกชนิด รวมถึงคาร์โบไฮเดรต ไขมัน กรดอะมิโน และคีโตนบอดี เพื่อการผลิต ATP แต่สารตั้งต้นที่ใช้จะส่งผลต่อประสิทธิภาพของหัวใจ ความเข้มข้นของกรดไขมันและการเกิดออกซิเดชันที่เพิ่มขึ้นสัมพันธ์กับการเกิดออกซิเดชันของกลูโคสที่ลดลงในบริบทของโรคอ้วนและโรคเบาหวาน (- ความผิดปกติของหัวใจสัมพันธ์กับการใช้ออกซิเจนในกล้ามเนื้อหัวใจที่เพิ่มขึ้น ประสิทธิภาพการทำงานของหัวใจลดลง และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่เพิ่มขึ้น ซึ่งบ่งชี้ว่าการเกิดออกซิเดชันของกรดไขมัน (FAO) ที่เพิ่มขึ้นเป็นอันตรายต่อการทำงานของหัวใจ (- กลไกหนึ่งที่เป็นรากฐานของผลกระทบเชิงลบจาก FAO ที่สูงคือประสิทธิภาพออกซิเจนที่ลดลงและการเพิ่มขึ้นของระดับอนุพันธ์ของกรดไขมัน ซึ่งอาจลดประสิทธิภาพลงอีกโดยการแยกไมโตคอนเดรียออก ในความเป็นจริงระดับความสูงของ lipid peroxidation (LP) นั้นสังเกตได้ใน DIC ซึ่งบ่งชี้ว่า FAO ที่สูงอาจเป็นหนทางสำคัญสำหรับการบาดเจ็บที่หัวใจ ดังนั้นเราจึงตั้งสมมติฐานว่าการเปลี่ยนแปลงการเผาผลาญของหัวใจในระหว่างการรักษาด้วย Dox จะเพิ่มการดูดซึมกรดไขมันและการเกิดออกซิเดชัน ส่งผลให้ประสิทธิภาพการผลิต ATP ต่ำ พร้อมด้วยการใช้ออกซิเจนสูงและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชัน และประสิทธิภาพการทำงานของหัวใจลดลง ในทางกลับกัน ฟีดกลับไปสู่การใช้กรดไขมันที่เพิ่มขึ้น และความเสียหายของไมโตคอนเดรีย ซึ่งจะช่วยเร่งการลุกลามของ DIC

สิ่งที่น่าสนใจคือการศึกษาทางระบาดวิทยาชี้ให้เห็นว่าการบริโภคอาหารที่อุดมด้วยฟลาโวนอยด์เป็นประจำอาจช่วยลดความเสี่ยงของโรคหัวใจและหลอดเลือดหลายชนิดได้ และสารประกอบฟลาโวนอยด์จากธรรมชาติหลายชนิดยังแสดงให้เห็นว่าช่วยปกป้องการทำงานของหัวใจ (). เอริเกรอน เบรวิสคาปุสหรือเรียกอีกอย่างว่า อาเชอร์ปา เบรวิสคาพีน หรือ Apocynum เป็นสมุนไพรพื้นบ้านที่ใช้กันมานานกว่า 600 ปี Breviscapine เป็นส่วนประกอบของฟลาโวนอยด์ เอริเกรอน เบรวิสคาปุส ที่มีฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาที่หลากหลาย เช่น สารต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และฤทธิ์ต้านมะเร็ง (- การฉีด Breviscapine เป็นยาคลาสสิกที่ใช้กันอย่างแพร่หลายที่สุดในการรักษาโรคหลอดเลือดหัวใจและหลอดเลือดในจีน และยังเป็นยาที่สำคัญสำหรับการรักษาฉุกเฉินในโรงพยาบาลจีนอีกด้วย Breviscapine ถูกนำมาใช้ทางคลินิกในการรักษาความดันโลหิตสูง หลอดเลือดสมองอุดตัน และโรคหลอดเลือดสมองมานานกว่า 20 ปี (- อย่างไรก็ตาม ขณะนี้ยังไม่มีรายงานเกี่ยวกับผลในการป้องกันการบาดเจ็บของหัวใจที่เกิดจากยาเคมีบำบัด

ในการศึกษานี้ เราได้สำรวจผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นของเบรวิสคาพีนต่อ DIC และกลไกระดับโมเลกุลที่เป็นไปได้โดยการสร้างแบบจำลองการบาดเจ็บของกล้ามเนื้อหัวใจตายที่เกิดจากแอนทราไซคลิน โดยใช้คาร์ดิโอไมโอไซต์ของหนู H9c2 และหนู C57BL/6 นอกจากนี้เรายังอธิบายอย่างเป็นระบบว่า breviscapine สามารถปรับปรุงประสิทธิภาพการใช้กลูโคสของกล้ามเนื้อหัวใจผ่านทางเดินเซโรโทนินที่ควบคุมด้วยกลูโคส ดังนั้นจึงออกแรงทำหน้าที่คล้ายอินซูลินเพื่อให้ได้ประสิทธิภาพการผลิต ATP สูงและระดับความเครียดออกซิเดชันต่ำในระหว่างการใช้ออกซิเจนลดลง และสามารถกระตุ้นการทำงานของคลาสสิก ทางเดินอัตโนมัติของไมโตคอนเดรีย PINK1 / Parkin เพื่อกำจัดการสะสมของไมโตคอนเดรียที่เสียหายที่เกิดจาก Dox ประสานงานการควบคุมความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นและการผลิตพลังงาน และค่อยๆ ฟื้นฟูสภาวะสมดุลของสภาพแวดล้อมไมโครหัวใจ เป็นที่เชื่อกันว่า breviscapine เป็นสารที่มีศักยภาพในการปกป้องใหม่สำหรับพิษต่อหัวใจที่เกิดจาก doxorubicin

วัสดุและวิธีการ

การศึกษาในสัตว์ทั้งหมดได้รับการอนุมัติและดำเนินการตามแนวทางของคณะกรรมการการดูแลและการใช้สัตว์ของมหาวิทยาลัยชิงเต่า

รีเอเจนต์

มีการใช้รีเอเจนต์ต่อไปนี้: DMEM, FBS, เพนิซิลลิน/สเตรปโตมัยซิน (Meilunbio, ต้าเหลียน, จีน), ชุด cTnI Elisa (Sangon Biotech, เซี่ยงไฮ้, จีน), ชุด TNF-α, IL-1β และ IL-6 Elisa (MyBioSource, ซานดิเอโก สหรัฐอเมริกา), ชุด MDA, ชุด SOD และชุด NADH (Solarbio, ปักกิ่ง, จีน), ชุด CCK-8 (เทคโนโลยีชีวภาพ Beyotime, เซี่ยงไฮ้, จีน), ชุด ROS fluorimetric, สีย้อมเรืองแสง JC-1, ชุดสกัดโปรตีน และชุดอุปกรณ์ BCA (Meilunbio, Dalian, China) IL-1 (1:100), PINK1(1:1,000), Parkin (1:1,000), AMPK(1:1,000), Akt (1:1,000), P13K(1:1,000), Tom20 (1:1,000) , β-tubulin (1: 1, 000), mTOR (1: 1, 000) และแอนติบอดี GAPDH ที่ผันด้วย HRP (1: 1, 000) ได้มาจากเทคโนโลยีชีวภาพ Abclonal (หวู่ฮั่นประเทศจีน) บัฟเฟอร์ RIPA lysis และบัฟเฟอร์การโหลดถูกซื้อจาก Meilunbio (ต้าเหลียน, จีน) ได้เมมเบรน PVDF จากเมอร์ค (นิวเจอร์ซีย์สหรัฐอเมริกา) DMSO ถูกซื้อจาก Macklin (เซี่ยงไฮ้ ประเทศจีน) และ doxorubicin, breviscapine และ dexrazoxane ถูกซื้อจาก Widely (หวู่ฮั่น ประเทศจีน) ตัวยับยั้ง Mdivi-1 ถูกซื้อจาก Selleck Chemicals (ฮูสตัน, สหรัฐอเมริกา)

สภาวะการเพาะเลี้ยงเซลล์และเส้นของเซลล์

ซื้ออาหารเลี้ยงเชื้อและอาหารเสริมสำหรับการเพาะเลี้ยงเซลล์จาก Gibco-Invitrogen (Carlsbad, CA, United States) และซื้อพลาสติกจาก Corning (Corning, NY, United States) เซลล์คาร์ดิโอไมโอบลาสต์ที่ได้มาจากหัวใจหนูตัวอ่อน H9c2 (ATCC, CRL-1446) ได้รับการเพาะเลี้ยงใน DMEM ที่มีซีรั่มวัวของทารกในครรภ์ 10%, 100 ยูนิต/มล. เพนิซิลลิน G โซเดียม และ 100 ไมโครกรัม/มล. สเตรปโตมัยซินซัลเฟต (37°C, 5% CO2- เซลล์มะเร็งเต้านมระยะลุกลามของมนุษย์ MCF-7 (iCell, iCell-h129) ได้รับการเพาะเลี้ยงในอาหารเลี้ยงเชื้อ 1,640 รายการที่เสริมด้วยซีรั่มของวัวในครรภ์ 10%, โซเดียมเพนิซิลลิน G 100 ยูนิต/มล. และสเตรปโตมัยซินซัลเฟต 100 ไมโครกรัม/มล. เพาะเลี้ยงเซลล์มะเร็งเต้านมของเมาส์ 4T1 (ATCC, FS-0158) ในอาหาร DMEM ที่เสริมด้วยซีรั่มวัวของทารกในครรภ์ 10%, โซเดียมเพนิซิลลิน G 100 ยูนิต/มิลลิลิตร และสเตรปโตมัยซินซัลเฟต 100 ไมโครกรัม/มิลลิลิตร

เซลล์ถูกส่งผ่านอย่างสม่ำเสมอเมื่อถึงจุดบรรจบกัน 80–90% และเพาะในเพลต 96 หลุม (1 × 104 เซลล์/หลุม) เซลล์ H9c2 ได้รับการสัมผัสกับการควบคุม 5 μM Dox (), 5 ไมโครโมลาร์ ด็อกซ์+20 ไมโครโมลาร์ เดกซ์รา () หรือ 5 ไมโครโมลาร์ ด็อกซ์+200 ไมโครโมลาร์ บรีวิสคาพีน () เป็นเวลา 24 ชั่วโมง ตามลำดับ เซลล์ที่บำบัดด้วย DMEM ถูกใช้เป็นตัวควบคุมว่างเท่านั้น และ Dexra ถูกใช้เป็นตัวควบคุมเชิงบวก ในที่สุด เราก็ฉีด Mdivi-1 (5μM ใน DMSO) ซึ่งเป็นตัวยับยั้งการแบ่งตัวของไมโตคอนเดรีย ().

การประเมินความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น

วัดระดับ ROS ในเซลล์โดยใช้สีย้อมเรืองแสง DCFH-DA ตามคำแนะนำของผู้ผลิต โดยสรุป สารละลาย DCFH-DA (1 ไมโครโมลาร์) ถูกเตรียมใน PBS และเติมไปยังเซลล์ H9c2 ที่เพาะเลี้ยงในเพลต 6 หลุมก่อนบ่มที่ 37°C เป็นเวลา 30 นาที หลังจากการฟักตัว เซลล์ถูกล้างด้วย PBS ถ่ายภาพโฟโตมิกกราฟกราฟต์แบบฟลูออเรสเซนต์ที่กำลังขยาย 20 เท่าโดยใช้กล้องจุลทรรศน์ฟลูออเรสเซนซ์จาก Leica Microsystems, Ltd. วัดระดับ ROS ด้วยเครื่องวัดการไหลของเบคแมน (เบคแมน, แคลิฟอร์เนีย, สหรัฐอเมริกา)

การหาค่าดัชนีเอนไซม์

กิจกรรมของ SOD และ NADH วัดโดยใช้ชุดทดสอบกิจกรรมตามคำแนะนำของผู้ผลิต วัดการดูดกลืนแสงและการเรืองแสงโดยใช้เครื่องอ่านไมโครเพลท (Perkin Elmer, แมสซาชูเซตส์, สหรัฐอเมริกา)

กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน

เซลล์ได้รับการแก้ไขด้วยการตรึงกลูตาราลดีไฮด์ 0.5% ที่ 4 °C เป็นเวลา 15–30 นาที และถูกรวบรวมโดยการปั่นแยกที่ 10,000–13,000 รอบต่อนาทีเป็นเวลา 5 นาที เซลล์ได้รับการแก้ไขเพิ่มเติมด้วยกลูตาราลดีไฮด์ 3% ที่ 4°C ข้ามคืนและจากนั้นบำบัดด้วยออสเมียมเตตรอกไซด์ 1% ที่อุณหภูมิห้องเป็นเวลา 2 ชั่วโมง หลังจากนั้น ตัวอย่างจะถูกทำให้แห้งในการไล่ระดับอะซิโตน ซึ่งฝังอยู่ใน Epon 812 โดยอยู่ภายใต้การวางตำแหน่งเชิงแสง และตัดเป็นส่วนบางเฉียบ ส่วนต่างๆ ถูกย้อมสองครั้งด้วยยูรานิลอะซีเตตและลีดซิเตรต ตรวจสอบโครงสร้างพื้นฐานของไมโตคอนเดรียโดยใช้กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบส่องผ่าน H-7650 (ฮิตาชิ, โตโยโกะ, ญี่ปุ่น)

ความมุ่งมั่นของการหายใจแบบไมโตคอนเดรีย

ประมาณ 106 เซลล์ถูกใช้เพื่อวัดการหายใจแบบไมโตคอนเดรียด้วยเครื่องวัดการหายใจ O2K (Oroboros Instruments, ออสเตรีย) ความเข้มข้นของออกซิเจนถูกกำหนดและวิเคราะห์โดยใช้ซอฟต์แวร์ Oroboros DatLab 7.4 โดยสรุป สภาวะการหายใจที่รั่วไหลถูกบันทึกในเซลล์เพียงอย่างเดียว การถ่ายโอนอิเล็กตรอนถูกควบคู่กับฟอสโฟรีเลชั่นโดยการเติม ADP 5 มิลลิโมลาร์ และการหายใจในสถานะ 3 ที่รองรับโดยคอมเพล็กซ์ที่ฉันบันทึกไว้ การหายใจในสถานะสูงสุด 3 โดยมีอินพุตอิเล็กตรอนแบบขนานจากสารเชิงซ้อน I และสารเชิงซ้อน II ถูกบันทึกผ่านการเติมซัคซิเนต 10 มิลลิโมลาร์ และการหายใจที่รองรับ II เชิงซ้อนถูกวัดเมื่อมีโรทีโนน 6.25 ไมโครโมลาร์ ความสามารถในการถ่ายโอนอิเล็กตรอนสูงสุดถูกบันทึกเมื่อมีคาร์บอนิลไซยาไนด์ p-(ไตรฟลูออโร-เมทอกซี) ฟีนิล-ไฮดราโซน (FCCP) 5 ไมโครโมลาร์ ในที่สุดก็มีการให้ยาแอนติมัยซิน (Ama) ซึ่งทำให้ซับซ้อน Ⅲ และขัดขวางการขนส่งอิเล็กตรอนทั้งหมด และวัดอัตราการใช้ออกซิเจนเป็นการใช้ออกซิเจนที่ไม่ใช่ไมโตคอนเดรีย

การกำหนดการเปลี่ยนแปลงศักยภาพของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรีย (ΔΨm)

การย้อมสี 5.5 ′, 6.6′-Tetrachloro-1.1′, 3.3′-tetraethylbenzimidazolylcarbocyanine (JC-1) ถูกนำมาใช้เพื่อประเมินศักยภาพของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียในเซลล์ H9c2 โดยสรุป ตามเงื่อนไขการทดลองที่กำหนดไว้ล่วงหน้า เซลล์ H9c2 ถูกล้างด้วยน้ำเกลือบัฟเฟอร์ฟอสเฟต (DPBS) ที่อบอุ่นของ Dulbecco ก่อนที่จะย้อมด้วยสารละลาย JC-1 2 μM 100 μL (ผสมใน DMEM โดยไม่มีฟีนอลเรด) และบ่มภายใต้การเพาะเลี้ยงเซลล์มาตรฐาน เป็นเวลา 30 นาทีในความมืด หลังจากการฟักตัว เซลล์จะถูกล้างด้วย DPBS อุ่น และถ่ายภาพโฟโตไมโครกราฟฟลูออเรสเซนซ์ที่กำลังขยาย 20 เท่า โดยใช้กล้องจุลทรรศน์ Leica Microsystems CMS GmbH แบบกลับหัว (Leica Camera AG, Barnack, เยอรมัน)

อิมมูโนฟลูออเรสเซนต์

เพื่อประเมินตำแหน่งไมโตคอนเดรีย เซลล์ที่เติบโตบนแผ่นปิดถูกล้างด้วย PBS เย็นและตรึงด้วยพาราฟอร์มัลดีไฮด์ 4% เป็นเวลา 15 นาที จากนั้น เซลล์ถูกซึมผ่านด้วย 0.5% Triton X-100 เป็นเวลา 20 นาทีและปิดกั้นด้วยซีรั่มแพะ 5% เป็นเวลา 30 นาที เซลล์ถูกบ่มด้วยแอนติบอดีปฐมภูมิข้ามคืนที่ 4°C และด้วยแอนติบอดีทุติยภูมิเป็นเวลา 1 ชั่วโมง หลังจากล้างสามครั้ง เซลล์จะถูกย้อมด้วย 4′-6-diamidino-2-phenylindole (DAPI) และถ่ายภาพด้วยกล้องจุลทรรศน์สแกนคอนโฟคอลเลเซอร์

การวัดเอทีพี

นอกจากนี้ ความเข้มข้นของ ATP ในเซลล์ถูกวัดโดยใช้ชุดทดสอบ ATP ตามเกณฑ์วิธีของผู้ผลิต เซลล์ถูกสลายในบัฟเฟอร์สลายโดยการปิเปตซ้ำและปั่นแยกที่ 4 °C และ 13,000 กรัมเป็นเวลา 10 นาที ส่วนลอยเหนือตะกอนถูกใช้สำหรับการวิเคราะห์ระดับ ATP และความเข้มข้นของโปรตีนถูกกำหนดโดยการสอบวิเคราะห์ BCA ปริมาตรเหนือตะกอนห้าสิบไมโครลิตรถูกเติมลงในสารละลายตรวจจับ ATP 100 ไมโครลิตร บ่มที่อุณหภูมิห้องเป็นเวลา 5 นาที และผสมทันที และหาค่าการเรืองแสงโดยใช้ลูมิโนมิเตอร์ (Flex Station 3) ความเข้มข้นของ ATP คำนวณตามเส้นโค้งมาตรฐานและแปลงเป็นโปรตีน nmol/μg

การซับแบบตะวันตก

การแสดงออกของโปรตีนได้รับการประเมินโดยการซับแบบตะวันตกและหาปริมาณด้วยความหนาแน่น เซลล์ H9c2 ที่ได้รับการรักษาด้วย Dox และ Dox + Brev ในจานเพาะเลี้ยงเซลล์ขนาด 10 ซม. ถูก lysed ด้วยบัฟเฟอร์ RIPA lysis ใช้เนื้อเยื่อ 5 มก. และเติม lysis buffer 10 มล. วิธีแบรดฟอร์ดใช้ในการวัดความเข้มข้นของโปรตีน โดยใช้ BSA เป็นมาตรฐาน ปริมาณโปรตีนที่เท่ากันถูกผสมกับบัฟเฟอร์การโหลด (5X) และต้มที่ 95°C เป็นเวลา 5 นาที จากนั้นโปรตีนจะถูกแก้ไขโดยอิเล็กโตรโฟรีซิสบนเจลโพลีอะคริลาไมด์ SDS-polyacrylamide 10%–12% (SDS – PAGE) และถ่ายโอนไปยังเมมเบรน PVDF หลังจากบล็อกด้วยนม 5% ใน TBST เป็นเวลา 2 ชั่วโมงที่อุณหภูมิห้อง เยื่อหุ้มเซลล์จะถูกบ่มข้ามคืนที่ 4°C ด้วยแอนติบอดีจำเพาะ เช่น rabbit polyclonal GAPDH การวิเคราะห์ WB ของการแสดงออกของโปรตีนและฟอสโฟรีเลชั่นดำเนินการโดยใช้แอนติบอดีต่อ AMPK, Parkin, PINK1, Akt, PI3K, Tom20 และ GAPDH ถูกใช้เป็นการควบคุมภายใน สัญญาณเฉพาะถูกมองเห็นได้โดยใช้ระบบ Bio-Rad gel doc (Bio-Rad Laboratories, California, United States) ข้อมูลจะแสดงเป็นค่าเฉลี่ย ± SD (n = 3) และหาปริมาณโดยการวิเคราะห์ ImageJ

การเลี้ยงสัตว์

หนู C57BL/6 ตัวเมียอายุแปดสัปดาห์ (SiPeiFu, ปักกิ่ง, จีน) ถูกนำมาใช้ในการทดลอง สัตว์ถูกเลี้ยงในกรงและบนวงจรมืด 12 ชั่วโมง/12 ชั่วโมงที่ความชื้น 50% และ 25°C ± 2°C สัตว์เหล่านี้ได้รับอาหารเม็ดและน้ำมาตรฐานฟรี ได้รับพลาสมาโดยการปั่นแยกที่ 200 กรัมเป็นเวลา 10 นาทีที่ 4°C และเก็บไว้ที่ −80°C ก่อนการสกัด

การสอบสวนเป็นไปตาม คู่มือการดูแลและการใช้สัตว์ทดลอง จัดพิมพ์โดยสถาบันสุขภาพแห่งชาติของสหรัฐอเมริกา (NIH Publication No. 85–23, แก้ไขปี 1985)

โปรโตคอลการทดลองกับสัตว์

หนูได้รับการสุ่มให้กับกลุ่มการรักษา 6 กลุ่ม รวมถึงกลุ่มควบคุม กลุ่มแบบจำลอง (กลุ่ม Dox) กลุ่ม Dox + Brev สามขนาด และกลุ่ม Dox + Dexra

เพื่อเลียนแบบแผนการรักษาของมนุษย์ จึงให้ Dox ขนาดสะสม 12 มก./กก ทาง การฉีด IP รายสัปดาห์สามครั้ง (4 มก./กก. ในวันที่ 0, 7 และ 14) ยกเว้นกลุ่มควบคุม

เพื่อสอบสวนผลกระทบของเบรฟ ในร่างกาย, หนูได้รับการรักษาด้วย Brev ตามด้วยการฉีด ip รายวันที่ 4.8 และ 16 มก./กก. ของ Brev เป็นเวลา 3 สัปดาห์ และหนูในกลุ่มการรักษา Dox + Dexra ได้รับ Dexra 12 มก./กก. โดยการฉีดเข้าช่องท้องเป็นเวลา 3 สัปดาห์ นอกเหนือจาก Dox การรักษา. -- Brev และ Dexra ได้รับการรักษาหลังการฉีด Dox ติดตามการรอดชีวิตทุกวันและประเมินการทำงานของหัวใจโดยการตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจ 3 สัปดาห์หลังการฉีด Dox ครั้งแรก ().

กลุ่มควบคุมถูกฉีดด้วยน้ำเกลือปกติที่มีปริมาตรเท่ากัน หนูถูกสังเวย 1 สัปดาห์หลังการบริหารให้ด็อกซ์

การศึกษาเนื้องอก

หนูถูกฉีดเข้าใต้ผิวหนังด้วย 1×105 เซลล์มะเร็งเต้านม 4T1 หนึ่งสัปดาห์หลังการฉีดเซลล์ เมื่อเส้นผ่านศูนย์กลางเฉลี่ยของเนื้องอกมากกว่า 2 มม. หนูจะได้รับการรักษาด้วย Dox หรือ breviscapine ตามที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ วัดขนาดเนื้องอกสัปดาห์ละสองครั้งเป็นเวลาสูงสุด 4 สัปดาห์ และคำนวณปริมาตรของเนื้องอกด้วยสมการต่อไปนี้: V = 4π/3×(L/2)2× (W/2) โดยที่ V, L และ W เป็นตัวแทน ปริมาตร ความยาว และความกว้างของเนื้องอกตามลำดับ

18การถ่ายภาพ F-fluorodeoxyglucose PET / CT

หนูกลุ่ม Dox และ breviscapine (อดอาหารข้ามคืน) ได้รับการดมยาสลบด้วย isoflurane 2% และฉีดด้วย PET fluorodeoxyglucose (FDG) PET 11MBq / 0.2 มล. ทาง เส้นเลือดที่หางก็กลับคืนสู่กรงของมัน สี่สิบนาทีต่อมา หนูถูกดมยาสลบอีกครั้งด้วยไอโซฟลูเรน 2% และวางบนเตียงสเตอริโอใน microPET Focus 220 (บริษัท Siemens, เบอร์ลิน, เยอรมนี) จากนั้นจึงเริ่มการสแกน PET แบบคงที่เป็นเวลา 20 นาที หลังจากนั้น หนูจะถูกถ่ายภาพใน microCAT II (บริษัท Siemens, เบอร์ลิน, เยอรมนี) ที่ความเข้มของลำแสงเอ็กซ์เรย์ที่ 180mA และแรงดันไฟฟ้าของหลอดเอ็กซ์เรย์ที่ 80 kVp สำหรับการลงทะเบียนร่วมทางกายวิภาคด้วยภาพ PET

ผู้ป่วย

หลังจากอดอาหารนานกว่า 4 ชั่วโมงและมั่นใจว่าระดับน้ำตาลในเลือดน้อยกว่า 120 มก./ดล. ผู้ป่วยทุกรายได้รับการฉีดเข้าเส้นเลือดดำ 18F-FDG (5.5 MBq/กก.) การสแกน PET/CT เริ่มต้น 60 นาทีหลังการฉีดโดยใช้ชีวประวัติ PET/CT แบบรวม (บริษัท Siemens เบอร์ลิน ประเทศเยอรมนี) การสแกนทั้งหมดดำเนินการในแบบจำลองสามมิติ ได้รับการสแกน CT ขนาดต่ำก่อนเพื่อแก้ไขการลดทอนและความสัมพันธ์ทางกายวิภาค การอนุญาตด้านจริยธรรมเป็นไปตามคำแนะนำสำหรับเอกสารการอนุมัติของคณะกรรมการจริยธรรมที่เผยแพร่โดยโรงพยาบาลในเครือของมหาวิทยาลัยชิงเต่า (QDU-HEC-2022057)

การวิเคราะห์การทำงานของหัวใจและจุลพยาธิวิทยา

เนื้อเยื่อหัวใจของหนูเมาส์จากแต่ละกลุ่มถูกเก็บไว้ในพาราฟอร์มัลดีไฮด์ 4% ฝังอยู่ในแว็กซ์พาราฟิน และตัดตามลำดับเป็นส่วนขนาด 4 มม. ส่วนเนื้อเยื่อถูกกำจัดพาราฟิน ทาง การแช่ในไซลีน (3 ครั้ง ครั้งละ 5 นาที) และนำน้ำกลับคืนโดยใช้ชุดแอลกอฮอล์จากมากไปน้อย (แอลกอฮอล์ 100%, 90%, 85% และ 75% ครั้งละ 5 นาที) ส่วนต่างๆ ถูกย้อมด้วยฮีมาทอกซิลินและอีโอซินสำหรับการวิเคราะห์ทางเนื้อเยื่อวิทยา ตัวอย่างชิ้นเนื้อถูกย้อมโดยใช้สีย้อมไตรโครมของ Masson เพื่อตรวจสอบการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาและไฟโบรติกในหัวใจ การย้อมสีน้ำเงินแสดงถึงการสะสมคอลลาเจน อิมมูโนฮิสโตเคมีดำเนินการโดยใช้ชุดคราบฮิสโตนซิมเพิล (นิชิเร, โตเกียว, ญี่ปุ่น) ตามคำแนะนำของผู้ผลิต ส่วนต่างๆ ได้รับการบำบัดเป็นเวลา 15 นาทีด้วย 3% H2O2 ในเมทานอลเพื่อยับยั้งเพอร์ออกซิเดสภายนอก และจากนั้นถูกบ่มที่อุณหภูมิห้องเป็นเวลา 1 ชั่วโมงด้วยแอนติบอดีปฐมภูมิ IL-1, 1:100 จากนั้นสังเกตโครงสร้างพิเศษที่กำลังขยาย 20 เท่าโดยใช้กล้องจุลทรรศน์เรืองแสงแบบกลับหัว CMS GmbH ของ Leica Microsystems (Leica Camera AG, Barnack, Germany)

การวัดระดับกลูโคส

หนูได้รับการดูแลตามอาหาร Chow ปกติ ในวันทดลองให้หนูอดอาหารเป็นเวลา 6 ชั่วโมง (เริ่มเวลา 8.00 น.) และเก็บเลือด ทาง หลอดเลือดดำหางสำหรับวัดระดับกลูโคส

เซลล์คาร์ดิโอไมโอบลาสต์ของหนู H9c2 ถูกล้างด้วยน้ำเกลือบัฟเฟอร์ฟอสเฟต (PBS) และปั่นแยกและบดด้วยอัลตราโซนิก และบ่มภายใต้สภาวะการเพาะเลี้ยงเซลล์มาตรฐานเป็นเวลา 10 นาที หลังจากการฟักตัว ค่าการดูดกลืนแสงจะถูกวัดโดยใช้เครื่องอ่านไมโครเพลท (Perkin Elmer, Massachusetts, United States)

เอนไซม์ที่เชื่อมโยงการทดสอบอิมมูโน

เนื้อเยื่อของเมาส์ถูก lysed ด้วยบัฟเฟอร์ lysis ตัวอย่างถูกโซนิคด้วยเครื่องโฮโมจีไนเซอร์ Qsonica โดยใช้พัลส์ 30 Hz เป็นเวลา 20 วินาที จากนั้นปั่นเหวี่ยงที่ 12,000 กรัมเป็นเวลา 10 นาที ส่วนลอยเหนือตะกอนถูกรวบรวม, แบ่งส่วนลงในขวดขนาด 200 ไมโครลิตร และเก็บไว้ที่ −80°C ความเข้มข้นของโปรตีนของตัวอย่างถูกหาปริมาณโดยการสอบวิเคราะห์ BCA ตัวอย่างได้รับการวิเคราะห์โดยใช้ชุดทดสอบอิมมูโนซอร์เบนท์ที่เชื่อมโยงกับเอนไซม์สำหรับ TNF-α, IL-1β และ IL-6 ตามเกณฑ์วิธีของผู้ผลิต วัดความหนาแน่นของแสงที่ 450 นาโนเมตรโดยใช้เครื่องอ่านไมโครเพลท VICTOR Nivo™ (Perkin Elmer, แมสซาชูเซตส์, สหรัฐอเมริกา)

การกำหนดการเปลี่ยนแปลงในเมตาโบโลมของเมาส์

ตัวอย่างเลือดถูกแขวนลอยใหม่ บ่มบนน้ำแข็ง ปั่นแยก เจือจางจนถึงความเข้มข้นสุดท้าย และปั่นแยก สุดท้าย ส่วนลอยเหนือตะกอนถูกฉีดเข้าไปในระบบ LC–MS/MS เพื่อการวิเคราะห์ การวิเคราะห์ UHPLC – MS/MS ดำเนินการโดยใช้ระบบ Vanquish UHPLC (เทอร์โมฟิชเชอร์, แมสซาชูเซตส์, สหรัฐอเมริกา) ควบคู่ไปกับ Orbitrap Q Exactiveตม แมสสเปกโตรมิเตอร์ HF (เทอร์โม ฟิชเชอร์, แมสซาชูเซตส์, สหรัฐอเมริกา) เมตาบอไลต์ที่ระบุได้รับการใส่คำอธิบายประกอบโดยใช้ฐานข้อมูล KEGG, ฐานข้อมูล HMDB และฐานข้อมูลแผนที่ LIPID การวิเคราะห์องค์ประกอบหลัก (PCA) และการวิเคราะห์จำแนกกำลังสองน้อยที่สุดบางส่วน (PLS-DA) ดำเนินการโดยใช้ metaX เราใช้การวิเคราะห์แบบตัวแปรเดียว (ที-test) เพื่อคำนวณนัยสำคัญทางสถิติ (พี-ค่า). เมตาโบไลต์ที่มี VIP>1, พี ค่า <0.05 และการเปลี่ยนแปลงของรอยพับ ≥2หรือ ≤0.5 ถือเป็นสารที่มีความอุดมสมบูรณ์ต่างกัน

การวิเคราะห์ทางสถิติ

การวิเคราะห์ทางสถิติดำเนินการโดยใช้ ANOVA กับ IBM SPSS Statistics (V19.0, อเมริกา) ข้อมูลจะแสดงเป็นค่าเฉลี่ย ± SD (n = 6–9) พี < 0.05 ถือว่ามีนัยสำคัญ

ผลลัพธ์

แอนทราไซคลีนช่วยลดการเผาผลาญกลูโคสของกล้ามเนื้อหัวใจและเพิ่มการใช้กรดไขมัน

เราศึกษากันก่อน 18ภาพ F-FDG PET/CT ของหัวใจของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยเคมีบำบัดด้วยแอนทราไซคลินและผู้ป่วยที่ไม่ได้รับเคมีบำบัด และการวิเคราะห์ข้อมูลแสดงให้เห็นว่า (รูปที่ 1ก) แนวโน้มการดูดซึมกลูโคสในกล้ามเนื้อหัวใจลดลงในผู้ป่วยที่ได้รับเคมีบำบัด เราคาดการณ์ว่าการเปลี่ยนแปลงในพารามิเตอร์นี้อาจสัมพันธ์กับความเป็นพิษต่อหัวใจที่เกิดจากแอนทราไซคลิน เพื่อตรวจสอบการเชื่อมโยงภายในระหว่างความผิดปกติของเมตาบอลิซึมและ DIC เราได้สร้างแบบจำลองเมาส์ DIC ที่เกิดจาก Dox และ 18ผลลัพธ์ F-FDG PET แสดงให้เห็นว่าการดูดซึมการเต้นของหัวใจในหนูที่ได้รับการรักษาด้วย Dox ลดลงอย่างมีนัยสำคัญมากกว่าในหนูที่ไม่ได้รับการรักษาหลังจาก 4 สัปดาห์ (รูปที่ 1B- สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าแอนทราไซคลีนส่งผลต่อการเผาผลาญกลูโคสของกล้ามเนื้อหัวใจในผู้ป่วยและแบบจำลองเมาส์

An external file that holds a picture, illustration, etc.Object name is fphar-13-930835-g001.jpg

(ก) ความเข้มข้นของ 18F-FDG คำนึงถึงหัวใจของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยเคมีบำบัดและไม่มีเคมีบำบัด (ข) 18การได้มาของภาพ F-FDG PET/CT และการเต้นของหัวใจ 18การดูดซึม F-FDG (ค) แผนที่ความร้อนของหนูที่ได้รับการรักษาด้วยด็อกซ์ (ง) เนื้อหา MDA ในเซลล์ H9c2 (จ) การย้อมสีเขาแสดงให้เห็นว่าด็อกซ์ลดขนาดคาร์ดิโอไมโอไซต์ลง การควบคุมเทียบกับ Dox: ***พี < 0.0005, **พี < 0.005, *พี < 0.05 ค่าเฉลี่ย ± SD n = 6–9.

ภายใต้สภาวะปกติ กล้ามเนื้อหัวใจใช้น้ำตาลและไขมันเป็นหลักในการจัดหาพลังงาน โดยน้ำตาลและไขมันคิดเป็นประมาณ 20%–30% และ 60% ของพลังงานของกล้ามเนื้อหัวใจ ตามลำดับ นอกจากนี้กลูโคสยังมีประสิทธิภาพในการผลิต ATP มากขึ้น (- วิธีการที่หัวใจปรับตัวเข้ากับการเปลี่ยนแปลงรูปร่างของการเผาผลาญพลังงานในกล้ามเนื้อหัวใจโดยการรักษาด้วยเคมีบำบัด และการเปลี่ยนแปลงดังกล่าวส่งผลต่อสภาวะสมดุลของหัวใจและนำไปสู่การพัฒนา DIC หรือไม่นั้นยังไม่ชัดเจน โดยการวิเคราะห์ข้อมูลเมแทบอลิซึมจากหนู (รูปที่ 1ค) เราพบว่าสารที่แสดงระดับเพิ่มขึ้นหลังจากได้รับ Dox ส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการจำแนกประเภทไขมัน และการลดลงของระดับตัวบ่งชี้การเผาผลาญกลูโคส เช่น D-กลูโคส-6-ฟอสเฟต และ AKG นั้นชัดเจน นอกจากนี้ การวิเคราะห์การเพิ่มคุณค่าของ KEGG แสดงให้เห็นว่าวิถีเมแทบอลิซึมของไขมันมีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญหลังการสัมผัส Dox (รูปที่ S1 เพิ่มเติม- ระดับของ FAO metabolite MDA ในกล้ามเนื้อหัวใจ (รูปที่ 1D) เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญหลังการรักษาด้วย Dox สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าการเผาผลาญกลูโคสในหัวใจลดลงหลังจากการแทรกแซงของ Dox และถูกแทนที่ด้วยการเผาผลาญไขมันที่เพิ่มขึ้น ซึ่งค่อนข้างประหยัดพลังงานน้อยกว่า เมแทบอลิซึมของไขมันที่ไม่เพียงพอทำให้เกิดการสะสมของไขมันจำนวนมากในกล้ามเนื้อหัวใจ และการย้อมสีทางพยาธิวิทยาเผยให้เห็นแวคิวโอลของไขมันจำนวนมากในหัวใจของสัตว์ที่สัมผัสกับ Dox ซึ่งนำไปสู่ภาวะหัวใจตีบ (รูปที่ 1จ).

Anthracyclines เพิ่มการใช้ออกซิเจนในกล้ามเนื้อหัวใจและลดอัตราการผลิต ATP

สิ่งที่น่าสนใจคือ การชดเชยการเผาผลาญนี้เพิ่มระดับ ROS ของกล้ามเนื้อหัวใจ ซึ่งนำไปสู่ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันที่สูงขึ้น (รูปที่ 2ก- การวิเคราะห์การเผาผลาญพลังงานของ O2K แสดงให้เห็นว่า Dox เพิ่มการใช้ออกซิเจนของกล้ามเนื้อหัวใจ (รูปที่ 2B) และนำไปสู่การไฮเปอร์โพลาไรเซชันของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรีย (รูปที่ 2ค) (นี่เป็นสัญญาณของระดับความเครียดออกซิเดชันของไมโตคอนเดรียที่เพิ่มขึ้น และมักพบเห็นในแบบจำลองของภาวะหัวใจขาดเลือด–การกลับคืนสู่สภาพเดิม) การย้อมสี JC-1 ยังแสดงให้เห็นว่าการสัมผัส Dox ทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของศักย์ของเมมเบรน (ความเข้มของแสงสีแดงที่เพิ่มขึ้น) ในเซลล์ที่รอดชีวิตไม่กี่เซลล์ (รูปที่ 2D- แม้ว่ากระบวนการชดเชย เช่น การใช้ออกซิเจนที่เพิ่มขึ้นและการเกิดออกซิเดชันของไขมันเกิดขึ้นในหัวใจ แต่น่าเสียดายที่อัตราการผลิต ATP ในกล้ามเนื้อหัวใจลดลงอย่างมากเพื่อตอบสนองต่อการลดการเผาผลาญกลูโคส (รูปที่ 2จ- การเปรียบเทียบอัตราการใช้ออกซิเจนและอัตราการผลิต ATP พบว่าการสัมผัส Dox ทำให้เกิดการใช้ออกซิเจนจำนวนมากโดยกล้ามเนื้อหัวใจตาย แต่การผลิต ATP เพียงเล็กน้อยเท่านั้น (รูปที่ 2F) เพิ่มภาระให้กับหัวใจอย่างมาก การขาดพลังงานที่ส่งออกส่งผลให้ระดับของตัวรับพลังงาน AMPK ในกลุ่ม Dox เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ (รูปที่ 2G- ดังนั้นเราจึงตั้งสมมติฐานว่าหัวใจมีอัตราการใช้ออกซิเจนสูงและอัตราการผลิต ATP ต่ำเพื่อตอบสนองต่อความบกพร่องของการเผาผลาญกลูโคสที่เกิดจากแอนทราไซคลีน และปรากฏการณ์นี้ไม่เป็นไปตามความต้องการพลังงานของกล้ามเนื้อหัวใจอย่างสมบูรณ์ แต่นำไปสู่ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นมากเกินไป ดังนั้นจึงสันนิษฐานว่าในการตอบสนองต่อช่องว่างพลังงาน การเกิดออกซิเดชันของไขมันในหัวใจจะเพิ่มขึ้น และ ROS สะสมมากขึ้น และเส้นทางตอบรับที่ไม่ดีนี้อาจเป็นตัวขับเคลื่อนสำคัญของ DIC

An external file that holds a picture, illustration, etc.Object name is fphar-13-930835-g002.jpg

(ก) ความเข้มของการย้อมสี ROS ในเซลล์ H9c2 (ข) การใช้ออกซิเจนในหัวใจในเซลล์ H9c2 (ค) ศักยภาพของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรีย (ง) การย้อมสี JC-1 และกราฟแท่ง (จ) เนื้อหา ATP ในเซลล์ H9c2 (ฉ) อัตราส่วนการผลิต ATP/การใช้ออกซิเจนในเซลล์ H9c2 (ช) วัดระดับการแสดงออกของ AMPK และ β-tubulin ในหลอดทดลอง โดย WB. การควบคุมเทียบกับ Dox: ***พี < 0.0005, **พี < 0.005, *พี < 0.05 ค่าเฉลี่ย ± SD n = 6–9.

สารป้องกันโรคหัวใจชนิดใหม่ breviscapine ส่งเสริมการเผาผลาญกลูโคสในหัวใจและยับยั้งคาร์ดิโอไมโอแพทีที่เกิดจาก Dox

ด้วยแรงบันดาลใจจากผลลัพธ์ที่กล่าวมาข้างต้น เราได้ตรวจสอบผลในการป้องกันของฟลาโวนอยด์ เบรวิสคาพีน ซึ่งใช้ในการรักษาโรคหัวใจและหลอดเลือด ต่อการลุกลามของ DIC จากมุมมองของเมแทบอลิซึม โปรโตคอลการทดลองแสดงอยู่ใน รูปที่ 3ก, และ 18การถ่ายภาพ F-FDG PET/CT ดำเนินการโดยใช้หนู 1 สัปดาห์หลังจากการฉีดด็อกโซรูบิซินครั้งแรก ดังแสดงใน รูปที่ 3Bการดูดซึมของหัวใจในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วย breviscapine สูงกว่าในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วย Dox เพียงอย่างเดียวอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งบ่งชี้ว่าการแทรกแซงของ breviscapine สามารถย้อนกลับการลดลงของการเผาผลาญกลูโคสในหัวใจที่เกิดจาก Dox และปรับปรุงรูปแบบการเผาผลาญพลังงานของหัวใจได้ ตรวจสอบการทำงานของหัวใจและการเปลี่ยนแปลงทางพยาธิวิทยาหลังการรักษาด้วย breviscapine ต่อไป และใช้ยาทางคลินิก dexrazoxane (Dexra) เป็นตัวควบคุมเชิงบวก เครื่องตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจใน รูปที่ 3ค แสดงให้เห็นว่า LVEF และ LVFS ในกลุ่ม Dox ต่ำกว่ากลุ่มควบคุมอย่างมีนัยสำคัญ และ LVESV และ LVD สูงกว่ากลุ่มควบคุมอย่างมีนัยสำคัญ ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการทำงานของหัวใจห้องล่างซ้ายของหนูลดลงหลังการรักษาด้วย Dox และการบาดเจ็บของกล้ามเนื้อหัวใจตายที่เกิดจาก Dox ในการศึกษานี้มีความคล้ายคลึงกับคาร์ดิโอไมโอแพทีที่ขยายตัว Dox ลดการทำงานของซิสโตลิก ซึ่งคล้ายกับที่รายงานไว้ก่อนหน้านี้ (- การทำงานทั้งหมดได้รับการฟื้นฟูในหัวใจของสัตว์ที่ได้รับการรักษาด้วย Brev และ Dox เมื่อเทียบกับการทำงานของสัตว์ที่ได้รับการรักษาด้วย doxorubicin เพียงอย่างเดียว cTnI คือตัวชี้วัดทางชีวภาพของการบาดเจ็บของกล้ามเนื้อหัวใจ (- ความเข้มข้นของ cTnI เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในหนูที่ได้รับการรักษาด้วย doxorubicin เพียงอย่างเดียว เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม และความเข้มข้นที่แตกต่างกันของ Brev แสดงให้เห็นผลลัพธ์ที่ดีกว่า (รูปที่ 3D- นอกจากนี้การย้อมสีเนื้อเยื่อหัวใจทางพยาธิวิทยาหลังการรักษาต่างๆ พบว่าโครงสร้างเนื้อเยื่อหัวใจในหนูเมาส์กลุ่มควบคุมเป็นปกติ แตกต่างจากกลุ่มควบคุม หนูในกลุ่ม Dox มีรอยโรคเกี่ยวกับหัวใจจำนวนมาก รวมถึงเนื้อตาย อาการบวมน้ำในเซลล์ โรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดและการแตกร้าว และการเสื่อมของเส้นใยหัวใจเป็นคลื่น สิ่งที่น่าสนใจคือ การปรับสภาพด้วย breviscapine ล่วงหน้าจะป้องกันการบาดเจ็บประเภทนี้ ลดการสะสมของไขมันในหัวใจมากเกินไป และฟื้นฟูสภาวะสมดุลของกล้ามเนื้อหัวใจ (รูปที่ 3F- การย้อมสี Masson ของกล้ามเนื้อหัวใจแสดงให้เห็นว่า interstitial fibrosis เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญหลังการรักษาด้วย Dox และการแทรกแซงของ Brev ช่วยลดระดับของการเกิดพังผืดในหัวใจ (รูปที่ 3จ- ข้อมูลอัลตราซาวนด์การเต้นของหัวใจแสดงให้เห็นว่า LVESV และ LVID ในกลุ่ม Dox สูงกว่ากลุ่มควบคุมอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งบ่งชี้ว่าขนาดเส้นผ่านศูนย์กลางของโพรงหัวใจห้องล่างขยายใหญ่ขึ้น และการรักษาด้วย Breviscapine สามารถบรรเทาการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ได้อย่างมีนัยสำคัญ ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าเบรวิสคาพีนสามารถปรับรูปร่างของการเผาผลาญของหัวใจ เพิ่มการดูดซึมกลูโคสในหัวใจ ลดภาวะไขมันในเลือดสูง และบรรเทาความผิดปกติของการทำงานของหัวใจที่เกิดจากด็อกโซรูบิซิน และการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาของกล้ามเนื้อหัวใจ

An external file that holds a picture, illustration, etc.Object name is fphar-13-930835-g003.jpg

(ก) แผนผังโปรโตคอลสำหรับการรักษาเมาส์ (ข) 18การถ่ายภาพ F-FDG PET/CT ดำเนินการโดยใช้หนู 1 สัปดาห์หลังจากการสัมผัส Dox ครั้งแรก และความเข้มข้นของ 18F-FDG ที่ถูกควบคุมโดยหัวใจ (ค) การตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจแสดงให้เห็นว่า breviscapine ป้องกันการขยายตัวของกระเป๋าหน้าท้องด้านซ้ายที่เกิดจาก Dox ภาพสะท้อนหัวใจแกนสั้นโหมด M ที่เป็นตัวแทนแสดงให้เห็นว่า Dox ชักนำให้เกิดการขยายตัวของกระเป๋าหน้าท้องด้านซ้าย และ breviscapine ให้ผลที่ได้รับการปกป้องในกลุ่ม Dox + Brev EF และ FS ใน diastole ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในหนูที่ได้รับการรักษาด้วย breviscapine มากกว่าในหนูที่ได้รับการรักษาด้วย Dox และ HR ก็สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ (ง) Breviscapine ลดความเข้มข้นของ cTnI (จ) การย้อมสี Masson แสดงให้เห็นว่า breviscapine ลดระดับการเกิดพังผืดของหัวใจที่เกิดจาก Dox (ฉ) การย้อมสี HE แสดงให้เห็นว่าเบรวิสคาพีนป้องกันการลดขนาดของคาร์ดิโอไมโอไซต์ที่เกิดจาก Dox ในหัวใจ กลุ่มควบคุมเทียบกับ Dox 4 มก./กก. 8 มก./กก. หรือ 16 มก./กก. Brev เทียบกับ Dox และ Dexra เทียบกับ Dox: ***พี < 0.0005, **พี < 0.005, *พี < 0.05 ค่าเฉลี่ย ± SD n = 6–9.

Breviscapine ปรับรูปแบบกลูโคสในหัวใจและการเผาผลาญไขมันโดยควบคุมระดับซีรั่มส่วนปลายและการแสดงออกของ AKT ของกล้ามเนื้อหัวใจ

ต่อไป เราศึกษาว่า breviscapine ควบคุมสมดุลของการเผาผลาญน้ำตาลและไขมันอย่างไร ดังแสดงใน รูปที่ 4จระดับของเซโรโทนินในซีรั่มส่วนปลายในหนูที่ได้รับการรักษาด้วย breviscapine เพิ่มขึ้นอย่างมากเมื่อเทียบกับหนูที่ได้รับการรักษาด้วย Dox และระดับของการลดลงแสดงให้เห็นความสัมพันธ์เชิงเส้นตรงกับขนาดยาของ breviscapine โดยลดลงมากกว่า 95% สังเกตได้ในกลุ่มที่มีขนาดสูง Serotonin (5-HT) เป็นโมโนเอมีนที่มีหน้าที่หลากหลายในระบบประสาทและระบบประสาทที่ไม่ใช่ระบบประสาท (- ในระบบประสาทส่วนกลาง 5-HT ทำหน้าที่เป็นสารสื่อประสาทที่ควบคุมอารมณ์และพฤติกรรมการกินอาหาร (- การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่าอุปกรณ์ต่อพ่วง 5-HT มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการเผาผลาญของเนื้อเยื่อส่วนปลายโดยการยับยั้งการสร้างความร้อนแบบปรับตัวในเนื้อเยื่อไขมันสีน้ำตาล การยับยั้งการสังเคราะห์ 5-HT ช่วยลดการเพิ่มของน้ำหนักและปรับปรุงความผิดปกติทางเมตาบอลิซึมในแบบจำลองเมาส์โรคอ้วนที่เกิดจากอาหาร (- การศึกษาความสัมพันธ์ทั่วทั้งจีโนมยังเผยให้เห็นความเชื่อมโยงทางพันธุกรรมระหว่างระบบเซโรโทเนอร์จิกและโรคอ้วน Serotonin มีผลกระทบที่แตกต่างกันสองประการต่อการเผาผลาญกลูโคส: กระตุ้นการหลั่งอินซูลินในเซลล์ B ของตับอ่อนโดยตรง ส่งผลให้ระดับน้ำตาลในเลือดลดลง และยับยั้งการดูดซึมกลูโคสจากเลือดโดยเนื้อเยื่ออื่นที่ไม่ใช่ตับและกล้ามเนื้อโครงร่าง ทำให้ระดับน้ำตาลในเลือดเพิ่มขึ้น (- การศึกษาพบว่าการรักษาด้วยเซโรโทนินอาจทำให้ระดับน้ำตาลในเลือดเพิ่มขึ้นอย่างฉับพลันและมาก แต่วิธีที่เซโรโทนินยับยั้งการดูดซึมกลูโคสจากเนื้อเยื่อของเนื้อเยื่อยังไม่ชัดเจน ผลการทดลองของเราแสดงให้เห็นว่าหลังการรักษาด้วย Breviscapine ระดับเซโรโทนินส่วนปลายลดลงอย่างรวดเร็ว ซึ่งสอดคล้องกับการเพิ่มขึ้นของปริมาณกลูโคสในหัวใจ (รูปที่ 4จ) ในขณะที่ปริมาณกลูโคสในตับไม่เปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญ (รูปที่ S2 เพิ่มเติม) และระดับน้ำตาลในเลือดขณะอดอาหาร (FBG) ลดลง (รูปที่ 4ก- ในกลุ่ม breviscapine การเสริมด้วย 5-HT เพิ่มระดับเซโรโทนินในหนู และลดการดูดซึมกลูโคสในหัวใจ (รูปที่ 4B- เพื่อวิเคราะห์เพิ่มเติมว่าเซโรโทนินควบคุมการเผาผลาญคาร์ดิโอไมโอไซต์อย่างไร เราได้เพิ่ม 5-HT เพิ่มเติมเพื่อเพิ่มระดับเซโรโทนินในหนูแบบจำลองการบาดเจ็บของกล้ามเนื้อหัวใจตายที่เกิดจาก Dox จากนั้นรวบรวมหัวใจของหนูเพื่อการวิเคราะห์การถอดเสียง ผลการวิจัยพบว่าการออกซิเดชันของกรดไขมันในกลุ่มที่รักษาด้วย Dox และ 5-HT นั้นสูงกว่าในกลุ่ม Dox เพียงอย่างเดียวอย่างมีนัยสำคัญ (รูปที่ S3 เพิ่มเติม- จากนั้นเราวิเคราะห์การเปลี่ยนแปลงในเส้นทาง PI3K-protein kinase B (Akt / PKB) ซึ่งเป็นตัวควบคุมสำคัญของการเผาผลาญกลูโคสของกล้ามเนื้อหัวใจที่มีบทบาทสำคัญในการควบคุมการดูดซึมกลูโคส ส่งเสริมการแบ่งเซลล์ การเพิ่มจำนวน และการอยู่รอด และยับยั้งการตายของเซลล์ ผลการศึกษาพบว่าการเพิ่ม 5-HT ยับยั้งการแสดงออกของยีนของ Akt โดยตรง แต่ไม่ได้เปลี่ยนหน่วยย่อยตัวเร่งปฏิกิริยา PI3K หรือระดับหน่วยย่อยตามกฎระเบียบอย่างมีนัยสำคัญ (รูปที่ 4ค- การสูญเสีย AKT จะช่วยลดความสามารถของ cardiomyocytes ในการเผาผลาญกลูโคส ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า breviscapine ช่วยลดผลการยับยั้งของเซโรโทนินต่อการดูดซึมกลูโคสในเนื้อเยื่อโดยการลดระดับของเซโรโทนินอย่างมีนัยสำคัญ และรับประกันการดูดซึมกลูโคสจากเลือดภายใต้สภาวะทางพยาธิวิทยา ซึ่งเผยให้เห็นความเป็นไปได้ที่ร่างกายอาจมีส่วนร่วมในการควบคุมการเผาผลาญของหัวใจ การเปลี่ยนแปลงผ่านสารสื่อประสาท ที่สำคัญกว่านั้น breviscapine ซึ่งเป็นยารักษาโรคหลอดเลือดและหัวใจที่ใช้กันทั่วไปในประเทศจีน สามารถลดระดับเซโรโทนินส่วนปลายได้มากกว่า 90% และมีผลดีกว่ายาฟลูออกซีทีนที่เป็นสารยับยั้งการรับเซโรโทนินแบบคลาสสิกในการรักษาภาวะกล้ามเนื้อหัวใจโตมากเกินไปและภาวะหัวใจล้มเหลวที่เกิดจากการเผาผลาญกลูโคสในกล้ามเนื้อหัวใจ ความผิดปกติและโรคเบาหวาน ซึ่งเป็นตัวแทนของความปลอดภัยชนิดใหม่ในการรักษาภาวะเป็นพิษต่อหัวใจที่เกิดจากดอกซ์ การศึกษาทางระบาดวิทยายังแสดงให้เห็นว่าโรคเบาหวานเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดพิษต่อหัวใจที่เกิดจาก Dox ดังนั้น การศึกษาครั้งนี้จึงนำเสนอกลยุทธ์การรักษาที่เป็นไปได้สำหรับผู้ป่วยโรคเบาหวานและมะเร็ง ().

An external file that holds a picture, illustration, etc.Object name is fphar-13-930835-g004.jpg

(ก) การอดอาหารระดับน้ำตาลในเลือดในหนู (ข) ความเข้มข้นของ 18F-FDG ถูกนำขึ้นโดยหัวใจหลังจากเสริมด้วย 5-HT (ค) แผนที่ความร้อนของการวิเคราะห์ทรานสคริปโตมหลังการเสริมด้วย 5-HT (ง) วัดระดับการแสดงออกของ PI3K, Akt และ GAPDH ในหลอดทดลอง โดย WB. (จ) ระดับเซโรโทนินในซีรั่มส่วนปลายในหนู (ฉ) ระดับของดี-กลูโคส 6-ฟอสเฟตในหนูเมาส์ (ช) ระดับของกรดα-ketoglutaric ในหนู กลุ่มควบคุม เทียบกับ Dox, 4 มก./กก., 8 มก./กก. หรือ 16 มก./กก. Brev เทียบกับ Dox และ Brev+5-HT เทียบกับ Brev: ***พี < 0.0005, **พี < 0.005, *พี < 0.05 ค่าเฉลี่ย ± SD n = 6–9.

จากการค้นพบเหล่านี้ เราได้ตรวจสอบว่า breviscapine ควบคุมกลูโคสอย่างไร การรับใช้ด้วยหัวใจ ผลการวิจัยพบว่าการแสดงออกของโปรตีน PI3K ในหนูที่ได้รับ Dox ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ และระดับการแสดงออกของโปรตีน PI3K ในเนื้อเยื่อหัวใจเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญหลังการแทรกแซงด้วย Breviscapine สิ่งที่น่าสนใจคือการแสดงออกของ AKT ยังคงอยู่ที่ระดับต่ำทั้งในกลุ่มควบคุมและกลุ่มที่ได้รับ Dox และสังเกตการแสดงออกของ AKT ที่เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญหลังการรักษาด้วย breviscapine (รูปที่ 4D- การศึกษาก่อนหน้านี้แสดงให้เห็นว่า AKT ช่วยกระตุ้นการเผาผลาญกลูโคสในเซลล์ โดยเปลี่ยนกลูโคสเป็น D-กลูโคส 6-ฟอสเฟต ทาง hexokinase สำหรับไกลโคไลซิสหรือการเกิดพอลิเมอไรเซชันเป็นไกลโคเจน ผลลัพธ์ของเราแสดงให้เห็นว่าหลังจากที่ breviscapine ส่งเสริมการแสดงออกของ AKT ของกล้ามเนื้อหัวใจแล้ว ระดับ D-กลูโคส 6-ฟอสเฟต และกรด α-คีโตกลูตาริกที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญกลูโคสก็เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ (รูปที่ 4F,G) แนะนำว่าเบรวิสคาพีนช่วยเพิ่มความสามารถของกล้ามเนื้อหัวใจในการใช้กลูโคสเป็นแหล่งพลังงานผ่าน AKT และส่งเสริมการสลายกลูโคส การศึกษาก่อนหน้านี้รายงานว่าการแสดงออกของ PI3K-Akt ที่เพิ่มขึ้นสามารถส่งเสริมการใช้น้ำตาลในเนื้อเยื่อส่วนปลาย ลดความต้านทานต่ออินซูลิน เพิ่มการจัดหาพลังงานของหัวใจ และป้องกันภาวะหัวใจไม่เพียงพอ ในขณะที่การยับยั้งวิถีทาง PI3K-Akt ส่งผลต่อกิจกรรมทางสรีรวิทยาของเซลล์หัวใจ (- ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า breviscapine ช่วยเพิ่มความต้านทานต่อการบาดเจ็บของกล้ามเนื้อหัวใจตายที่เกิดจาก Dox โดยการปรับการกระตุ้นการทำงานของทางเดิน PI3K-Akt ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าเบรวิสคาพีนควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดโดยการยับยั้งเซโรโทนิน ขัดขวางข้อจำกัดของการใช้กลูโคสในกล้ามเนื้อหัวใจ และส่งเสริมการเผาผลาญกลูโคสในกล้ามเนื้อหัวใจโดยการเปิดใช้งานวิถีทาง PI3K-Akt ดังนั้นเซโรโทนินอาจเป็นเป้าหมายสำคัญในการควบคุมการเผาผลาญไกลโคไลปิดของหัวใจ จากนั้นเราวิเคราะห์การเปลี่ยนแปลงในการทำงานของหัวใจและสภาวะสมดุลหลังจากการเปลี่ยนแปลงของการเผาผลาญไกลโคลิปิดของกล้ามเนื้อหัวใจ เมื่อเปรียบเทียบกับในกลุ่มแบบจำลอง Dox การผลิต ATP ของกล้ามเนื้อหัวใจในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วย breviscapine เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ (รูปที่ 5ก) ในขณะที่ระดับ ROS และ MDA ซึ่งเป็นสารเมตาบอไลต์ของ FAO ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ (รูปที่ 5B,E- การวิเคราะห์การเผาผลาญพลังงานของ O2K แสดงให้เห็นว่า breviscapine ยับยั้งการใช้ออกซิเจนในหัวใจที่เพิ่มขึ้นอย่างมากซึ่งเกิดจากการสัมผัส Dox (รูปที่ 5ค) ลดอัตราส่วนการผลิต ATP/การใช้ออกซิเจนลงอย่างมาก (รูปที่ 5D) และทำให้ศักยภาพของเยื่อหุ้มไมโตคอนเดรียเป็นปกติ (รูปที่ S4 เพิ่มเติม- สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าการรักษาด้วยเบรวิสคาพีนจะเพิ่มความสามารถของกล้ามเนื้อหัวใจในการใช้กลูโคสที่มีประสิทธิภาพพลังงานสูงเป็นแหล่งพลังงาน ปรับปรุงประสิทธิภาพของการผลิต ATP และลดภาระของหัวใจ ความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น และการใช้ออกซิเจนของกล้ามเนื้อหัวใจ โดยสรุป Breviscapine สามารถทำลายวงจรอุบาทว์ของอัตราการใช้ออกซิเจนที่สูงและการเผาไหม้ไขมันในหัวใจที่ไม่เพียงพอซึ่งเกิดจากการได้รับสาร Dox ได้อย่างมีประสิทธิภาพ โดยควบคุมวงจร AKT ของเซโรโทนิน-น้ำตาลในเลือด-กล้ามเนื้อหัวใจ การเปลี่ยนแปลงการเผาผลาญพลังงานของกล้ามเนื้อหัวใจ เพิ่มการใช้กลูโคส และลด FAO (รูปที่ 5F) ป้องกันการพัฒนา DIC ต่อไป

An external file that holds a picture, illustration, etc.Object name is fphar-13-930835-g005.jpg

(ก) เนื้อหา ATP ในเซลล์ H9c2 (ข) เนื้อหา MDA ในเซลล์ H9c2 (ค) การใช้ออกซิเจนในหัวใจในเซลล์ H9c2 (ง) อัตราส่วนการผลิต ATP/การใช้ออกซิเจนในเซลล์ H9c2 (จ) ความเข้มของการย้อมสี ROS ในเซลล์ H9c2 (ฉ) แผนภาพ. การควบคุมเทียบกับ Dox, Brev กับ Dox และ Dexra กับ Dox: ***พี < 0.0005, **พี < 0.005, *พี < 0.05 ค่าเฉลี่ย ± SD n = 6–9.

Breviscapine ล้างความเสียหายของไมโตคอนเดรียและฟื้นฟูสภาวะสมดุลของกล้ามเนื้อหัวใจตายหลังการรักษาด้วย Dox ผ่านทางสัญญาณ PINK1/Parkin

แม้ว่าสมมติฐานเกี่ยวกับกลไกของ DIC จะแตกต่างกันไปในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมา แต่คุณสมบัติที่สำคัญของ DIC คือความไม่สมดุลของรีดอกซ์และการทำงานของไมโตคอนเดรียบกพร่อง ผลลัพธ์ที่ได้ป้องกันไม่ให้ปรับปรุงสมมติฐานของการพัฒนา DIC ก่อนหน้านี้จากมุมมองของอัตราส่วนพลังงานหัวใจและประสิทธิภาพการส่งออกพลังงาน แต่ทำให้เกิดคำถามสำคัญ กล่าวคือ วิธีที่ breviscapine บรรลุการผลิตพลังงานอย่างมีประสิทธิภาพและสภาวะสมดุลของสภาพแวดล้อมจุลภาคของหัวใจโดยการเพิ่มประสิทธิภาพเครือข่ายการเผาผลาญในหัวใจหลังไมโตคอนเดรีย บาดเจ็บ. ดังนั้นเราจึงมุ่งที่จะตอบคำถามนี้ เส้นทางการส่งสัญญาณ kinase1 สมมุติของ Pten ที่เกิดจาก Pten PINK1/Parkin เป็นหนึ่งในวิถีทางสำคัญที่ถูกสื่อกลางโดย autophagy ของไมโตคอนเดรีย และมีบทบาทสำคัญในการรักษาการเผาผลาญพลังงานของ cardiomyocytes (- เมื่อไมโตคอนเดรียในเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจได้รับความเสียหาย PINK1 ซึ่งเป็น "แมวมอง" ของระบบควบคุมคุณภาพไมโตคอนเดรีย จะสะสมในเยื่อหุ้มชั้นนอกของไมโตคอนเดรีย และสะสมและฟอสโฟรีเลทพาร์คิน (- Parkin ที่เปิดใช้งานจะแพร่กระจายไปยังไมโตคอนเดรียที่เสียหาย ซึ่งจากนั้นจะหลอมรวมกับไลโซโซมเพื่อทำให้การย่อยสลายสมบูรณ์ การดูดซึมอัตโนมัติของไมโตคอนเดรียที่ได้รับการปรับปรุงซึ่งเป็นสื่อกลางโดยเส้นทางการส่งสัญญาณ PINK1/Parkin สามารถรักษาสภาวะสมดุลของไมโตคอนเดรียในคาร์ดิโอไมโอไซต์ และชะลอการลุกลามของโรคหัวใจ ().

ดังนั้นเราจึงคาดการณ์ว่า breviscapine ช่วยเพิ่ม autophagy ของไมโตคอนเดรียผ่านทางเดิน PINK1 / Parkin และรักษาสภาวะสมดุลของไมโตคอนเดรียในคาร์ดิโอไมโอไซต์ WB แสดงให้เห็นว่าเมื่อเทียบกับในกลุ่ม Dox ระดับการแสดงออกของโปรตีนทั้งหมดของ PINK1/Parkin ในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วย breviscapine เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ (รูปที่ 6ก) และระดับฟอสโฟรีเลชั่นที่สอดคล้องกันก็เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเช่นกัน (รูปที่ 6B- ในกลุ่มการรักษา Dox การแสดงออกของโปรตีน PINK1/Parkin มีแนวโน้มลดลง และโปรตีนฟอสโฟรีเลชั่นลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ในขณะที่ระดับของโปรตีนเมมเบรนไมโตคอนเดรีย Tom20 เพิ่มขึ้น บ่งบอกว่าแม้ว่า Dox จะทำให้เกิดความเสียหายต่อไมโตคอนเดรีย แต่ก็ยับยั้งการกำจัดความเสียหายได้ทันท่วงที ไมโตคอนเดรีย ไมโตคอนเดรียที่แตกหักและเสียหายจำนวนมากถูกพบในกลุ่ม Dox (ลูกศรสีแดง รูปที่ 6D) ในขณะที่การตรวจพบ autophagy ของไมโตคอนเดรียที่ห่อด้วยไลโซโซมจำนวนมากในกลุ่ม Brev (ลูกศรสีน้ำเงิน) เมื่อใช้ Dox และ Brev พร้อมกัน พบว่าสันไมโตคอนเดรียปรากฏชัดเจน สัณฐานวิทยาของไมโตคอนเดรียเป็นปกติ และโครงสร้างของเมมเบรนไม่เสียหาย เมื่อย้อมด้วย MitoTracker พบความเข้มของฟลูออเรสเซนซ์สูงสุดในกลุ่ม Dox (รูปที่ 6ค) ซึ่งบ่งชี้ว่ามีไมโตคอนเดรียในกลุ่ม Dox มากกว่าในกลุ่มควบคุมและกลุ่ม Brev อย่างมีนัยสำคัญ นอกจากนี้ ระดับของโปรตีนต้านอนุมูลอิสระ NADH และ SOD เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญหลังการรักษาด้วย Brev (รูปที่เสริม S5- ฟอสโฟรีเลชั่นของตัวรับพลังงาน AMPK ลดลงอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มการรักษา Brev เมื่อเทียบกับกลุ่ม Dox ในขณะที่ศูนย์ควบคุมการเจริญเติบโตของเซลล์ถูกเปิดใช้งาน (รูปที่ 6จ- ผลลัพธ์เหล่านี้บ่งชี้ว่าการสัมผัส Dox ทำให้เกิดความเสียหายต่อกล้ามเนื้อหัวใจ การสะสมของไมโตคอนเดรีย และความไม่สมดุลของสภาวะสมดุล ซึ่งอธิบายได้ในระดับหนึ่งว่าเหตุใดประสิทธิภาพการส่งออกพลังงานจากหัวใจจึงลดลง และความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันเพิ่มขึ้นหลังการให้ยา Dox Breviscapine สามารถส่งเสริมการดูดเลือดอัตโนมัติของไมโตคอนเดรีย กำจัดไมโตคอนเดรียที่เสียหาย และฟื้นฟูสภาวะสมดุลของกล้ามเนื้อหัวใจ ทำให้มั่นใจได้ถึงความสมดุลแบบไดนามิกระหว่างการผลิต ATP ของหัวใจและความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่น

An external file that holds a picture, illustration, etc.Object name is fphar-13-930835-g006.jpg

(ก) วัดระดับการแสดงออกของ PINK1, Parkin, Tom20 และ GAPDH ในหลอดทดลอง โดย WB. (ข) ประเมินระดับการแสดงออกของ p-PINK1, p-Parkin และ Tom20 (ค) การย้อมสีไมโตเทรเซอร์ (ง) กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอน (จ) ระดับการแสดงออกของ p-AMPK, p-mTOR, p-Akt และ p-PI3K ได้รับการประเมิน (ฉ) ความเข้มของการย้อมสี ROS ในเซลล์ H9c2 หลังจากเสริมด้วย Mdivi-1 (ช) เนื้อหา ATP ในเซลล์ H9c2 หลังจากเสริมด้วย Mdivi-1(ชม) กราฟแท่งของ p-AMPK/t-AMPK, p-mTOR/t-mTOR, p-Akt/t-Akt และ p-PI3K/t-PI3K การควบคุมเทียบกับ Dox, Dox + Mdivi-1 กับ Dox และ Dox + Brev + Mdivi-1 กับ Dox + Brev: ***พี < 0.0005, **พี < 0.005, *พี < 0.05 ค่าเฉลี่ย ± SD n = 6–9.

เมื่อผลกระทบของ breviscapine ถูกบล็อกโดย Mdivi-1 ระดับ ROS ใน cardiomyocytes จะเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ (รูปที่ 6F) ในขณะที่การผลิต ATP ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ (รูปที่ 6G- นอกจากนี้ อัตราการรอดชีวิตของคาร์ดิโอไมโอไซต์ก็ลดลง (รูปที่ S6 เพิ่มเติม) และยับยั้งผลการซ่อมแซมของ breviscapine ต่อ cardiomyocytes เมื่อรวม Dox และ Mdivi-1 การผลิต ATP และอัตราการรอดชีวิตของเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจลดลงอีก ระดับ ROS ก็เพิ่มขึ้น และการบาดเจ็บของกล้ามเนื้อหัวใจก็รุนแรงขึ้น ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการดูดเลือดอัตโนมัติของไมโตคอนเดรียมีบทบาทสำคัญในการบาดเจ็บของคาร์ดิโอไมโอไซต์ที่เกิดจากด็อกซ์ การเปลี่ยนแปลงเครือข่ายเมตาบอลิซึมของหัวใจเพียงอย่างเดียวไม่สามารถชดเชยความผิดปกติที่เกิดจากการบาดเจ็บของไมโตคอนเดรียได้อย่างสมบูรณ์ และผลการป้องกันกล้ามเนื้อหัวใจตายของเบรวิสคาพีนขึ้นอยู่กับการควบคุมของการเผาผลาญกลูโคสและไขมัน และการกระตุ้นการทำงานของไมโตคอนเดรียอัตโนมัติ นี่อาจเป็นเหตุผลว่าทำไมกฎระเบียบของเครือข่ายเมตาบอลิซึมของหัวใจจึงไม่ได้รับการพิจารณาในส่วนที่เกี่ยวกับสมมติฐานของการพัฒนา DIC แนะนำว่าการป้องกันการลุกลามของโรคและการฟื้นฟูการทำงานของหัวใจควรมีความสำคัญเท่าเทียมกันในการรักษาอาการของโรคหัวใจผิดปกติและภาวะหัวใจล้มเหลวที่เกิดจาก Dox ซึ่งเป็นประโยชน์ต่อการพยากรณ์โรคและคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยมากกว่า

Breviscapine ทำงานร่วมกับเคมีบำบัดมะเร็งเต้านมโดยบรรเทาการอักเสบและลดการแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกันหลังการให้ยา Dox

ตามทฤษฎีต้นกำเนิดของไมโตคอนเดรีย ไมโตคอนเดรียได้มาจากการรวมตัวของแบคทีเรียแอโรบิก ซึ่งหมายความว่าไมโตคอนเดรียมีคุณสมบัติแปลกปลอม (- เมื่อไมโตคอนเดรียได้รับความเสียหาย รูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหาย (DAMPs) จะถูกกระตุ้น เพื่อกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันของร่างกาย (- ดังนั้นเราจึงตั้งสมมติฐานว่า breviscapine ส่งเสริมการกวาดล้างไมโตคอนเดรียที่เสียหายและช่วยลดการอักเสบ ผลการศึกษาพบว่าระดับซีรั่มของไซโตไคน์ที่มีการอักเสบอินเตอร์ลิวคิน-1β (IL-1β), IL-6 และปัจจัยเนื้อร้ายของเนื้องอก α (TNF-α) ลดลงอย่างมีนัยสำคัญหลังการแทรกแซงด้วยเบรวิสคาพีน (รูปที่ 7A) และการสร้างภูมิคุ้มกันของเนื้อเยื่อหัวใจแสดงให้เห็นว่า IL-1βแสดงออกมาในระดับต่ำ (รูปที่เสริม S7- ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า breviscapine สามารถลดการหลั่งของปัจจัยการอักเสบและลดการตอบสนองต่อการอักเสบในหนูที่ได้รับ Dox ปัจจัยควบคุมการอักเสบและเซลล์เอฟเฟกต์เป็นองค์ประกอบสำคัญของสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก และมีบทบาทสำคัญในความสัมพันธ์ระหว่างการอักเสบและเนื้องอก (- การอักเสบในสภาวะแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกมีผลหลากหลายต่อโปรเนื้องอก ซึ่งสามารถส่งเสริมการเพิ่มจำนวนและการอยู่รอดของเซลล์มะเร็ง การสร้างเส้นเลือดใหม่ และการแพร่กระจายของเนื้อร้าย ทำให้การตอบสนองของภูมิคุ้มกันที่ได้รับของร่างกายอ่อนแอลง และเปลี่ยนการตอบสนองของร่างกายต่อฮอร์โมนและยาเคมีบำบัด (- Breviscapine ลดการอักเสบหลังการรักษาด้วย Dox แต่ไม่ส่งผลต่อผลการฆ่าของ Dox ต่อเซลล์มะเร็งเต้านม ในหลอดทดลอง (รูปที่ 7B- ไม่ว่าจะสามารถช่วยป้องกันการย้ายถิ่นของเซลล์อักเสบไปยังจุดโฟกัสของเนื้องอกหรือไม่ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการรักษาแบบร่วมมือของมาโครฟาจที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก (TAMs) ยังคงไม่ชัดเจน TAM เป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันที่แทรกซึมมีความสำคัญและสามารถคิดเป็น 50% ของเซลล์เนื้องอกในมะเร็งเต้านม TAM และเซลล์ที่เกี่ยวข้องในเนื้องอกของหนูและมนุษย์โดยปกติคือ M2 มาโครฟาจ ซึ่งส่งเสริมการเจริญเติบโตของเนื้องอกและการสร้างเส้นเลือดใหม่ เพิ่มความต้านทานต่อการรักษา และยับยั้งภูมิคุ้มกันที่ได้รับ (- การลดการแทรกซึมของ TAM หรือการกวาดล้าง TAM ที่เกิดจากยาเป็นกลยุทธ์ที่เกิดขึ้นใหม่สำหรับการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันของเนื้องอก ดังนั้นเราจึงสร้างแบบจำลองเมาส์มะเร็งเต้านม 4T1 (รูปที่ 7ค- หนูที่มีเนื้องอก 4T1 ในแหล่งกำเนิด (200 มม3) สุ่มแบ่งออกเป็น 3 กลุ่ม (n = 5) และฉีดด้วยน้ำเกลือที่มีบัฟเฟอร์ฟอสเฟต (PBS), Dox หรือ Dox + Brev Dox และ Brev ได้รับการบริหารในขนาด 10 มก.กก−1 น้ำหนักตัวและ 1.4 มก.กก−1 น้ำหนักตัวตามลำดับ หนูถูกสังเวย 7 วันหลังการรักษา และเนื้องอกถูกรวบรวมสำหรับ FCM และการประเมินทางเนื้อเยื่อวิทยา หลังจากการรักษาด้วย Dox + Brev สัดส่วนของมาโครฟาจที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก (TAM) ที่แทรกซึมเข้าไปในเนื้องอกลดลง (รูปที่ 7D- การย้อมสีทางจุลพยาธิวิทยาของเนื้อเยื่อเนื้องอกแสดงการแสดงออกที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญของเครื่องหมายฟีโนไทป์ M2 CD206 (รูปที่ 7จ- ปริมาตรของเนื้องอกในหนูที่รักษาด้วย Dox + Brev ต่ำกว่าในหนูที่รักษาด้วย Dox เพียงอย่างเดียวอย่างมีนัยสำคัญ (รูปที่ 7F) ซึ่งเสนอแนะว่าเบรวิสคาพีนสามารถยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกได้โดยการลดการอักเสบและการแทรกซึมของ TAM

An external file that holds a picture, illustration, etc.Object name is fphar-13-930835-g007.jpg

(ก) ระดับซีรั่มของไซโตไคน์อักเสบ IL-1β, IL-6 และ TNF-α (ข) ความมีชีวิตของเซลล์ MCF-7 ในหลอดทดลอง(ค) โปรโตคอลการรักษาหนูที่มีเนื้องอก (ง) เนื้องอกของหนูถูกรวบรวมสำหรับ FCM (จ) การย้อมสีเนื้อเยื่อของเนื้องอกสำหรับเครื่องหมายฟีโนไทป์ M2 CD206 (ฉ) ค่าเฉลี่ยของภาระเนื้องอกทั้งหมด -พี < 0.0005. การควบคุมเทียบกับ Dox, Dexra กับ Dox และ Brev กับ Dox: ***พี < 0.0005, **พี < 0.005, *พี < 0.05 ค่าเฉลี่ย ± SD n = 6–9.

 

การอภิปราย

การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่าความผิดปกติของการเผาผลาญกลูโคสและไขมันเป็นแรงผลักดันที่สำคัญของพิษต่อหัวใจที่เกิดจากแอนทราไซคลิน และการฟื้นฟูการเผาผลาญของหัวใจ ส่งเสริมการเผาผลาญกลูโคสของกล้ามเนื้อหัวใจ และการปรับปรุงประสิทธิภาพการส่งออกพลังงานของกล้ามเนื้อหัวใจ เป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพในการป้องกันผลข้างเคียงของหัวใจของ Dox พวกเขาสามารถส่งเสริมการดูดกลืนไมโตคอนเดรียโดยอัตโนมัติ ซึ่งเป็นการกำจัดไมโตคอนเดรียที่เสียหาย การลดการอักเสบช่วยเพิ่มผลต้านมะเร็งของ Dox

หัวใจของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมใช้พลังงานจำนวนมากเพื่อการหดตัวอย่างต่อเนื่อง และการมีเพศสัมพันธ์ที่แน่นหนาระหว่างการผลิต ATP และการหดตัวของหัวใจถือเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการทำงานของหัวใจอย่างเหมาะสม (- กระบวนการนี้ต้องมีการควบคุมที่แม่นยำโดยเครือข่ายการเผาผลาญพลังงานของหัวใจ คุณลักษณะที่โดดเด่นที่สุดของเครือข่ายนี้คือความยืดหยุ่นในการเผาผลาญเพื่อตอบสนองต่อสิ่งเร้าต่างๆ รวมถึงการเปลี่ยนแปลงพัฒนาการและภาวะโภชนาการ และความสามารถของหัวใจในการปรับรูปแบบเส้นทางการเผาผลาญเพื่อควบคุมพลังงานของกล้ามเนื้อหัวใจและการทำงานของซิสโตลิกภายใต้สภาวะทางพยาธิสรีรวิทยาเรื้อรัง (- การเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึมนี้มีส่วนช่วยในการรักษาการทำงานของหัวใจหรือเร่งการลุกลามของโรค มีการศึกษามากมายเกี่ยวกับโรคหัวใจ เช่น ภาวะหัวใจโตมากเกินไปและภาวะหัวใจล้มเหลว แต่มีงานวิจัยเกี่ยวกับ DIC เพียงเล็กน้อย การศึกษาวิจัยก่อนหน้านี้มุ่งเน้นไปที่การผลิต ROS และการกำหนดเป้าหมาย topoisomerase II-β ซึ่งส่งผลให้เกิดความเสียหายของ DNA ความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย และ Ca2+ การจัดการที่ไม่ถูกต้อง อย่างไรก็ตาม คีเลเตอร์เหล็กที่เคลียร์ ROS และโมดูเลเตอร์ topoisomerase II-β modulator dexra ล้มเหลวในการให้ประโยชน์ที่สำคัญ โดยแนะนำว่ามีปัจจัยอื่นที่เกี่ยวข้องด้วย วิธีที่ Dox ควบคุมเครือข่ายการเผาผลาญในกล้ามเนื้อหัวใจ การเปลี่ยนแปลงของเครือข่ายการเผาผลาญส่งผลต่อประสิทธิภาพการส่งออกพลังงานของหัวใจอย่างไร และ Dox ส่งเสริมความเป็นพิษต่อหัวใจหรือไม่นั้นยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด การศึกษาล่าสุดได้เปิดเผยว่า ferroptosis ของ cardiomyocytes ที่เกิดจากการสะสมของ lipid peroxidation มีบทบาทสำคัญในการลุกลามของ DIC ซึ่งบ่งชี้ว่า cardiomyocytes ที่สัมผัสกับ Dox มีแนวโน้มที่จะเพิ่มการเผาผลาญไขมัน (- การค้นพบของเราอธิบายเพิ่มเติมว่าความเป็นพิษต่อหัวใจที่เกิดจาก Dox นั้นได้รับแรงผลักดันจากวงจรป้อนกลับที่เลวร้ายของการควบคุมกลูโคสและการเผาผลาญไขมันที่ผิดปกติ และส่งผลให้การใช้ออกซิเจนเพิ่มขึ้น การผลิตพลังงานที่ไม่มีประสิทธิภาพ และระดับความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชั่นที่เพิ่มขึ้น

Breviscapine เป็นยาคลาสสิกที่ใช้กันอย่างแพร่หลายที่สุดสำหรับการรักษาโรคหลอดเลือดหัวใจและหลอดเลือดในประเทศจีน และรวมอยู่ในเภสัชตำรับจีนและรายชื่อยาจำเป็นแห่งชาติ และเป็นยาที่จำเป็นสำหรับการรักษาฉุกเฉินในโรงพยาบาลจีน การศึกษาของเราพบว่า breviscapine ปรับปรุงประสิทธิภาพของการผลิต ATP โดยการควบคุมวงจร AKT ของ serotonin-glycemic-myocardial AKT ปรับรูปร่างการเผาผลาญพลังงานของกล้ามเนื้อหัวใจ เพิ่มการใช้กลูโคส และลดการเกิดออกซิเดชันของไขมัน มันบรรเทาผลกระทบของการผลิต ATP ต่ำ, การใช้ออกซิเจนสูง, และความเครียดออกซิเดชั่นสูงที่เกิดจากการเผาผลาญไขมันในหัวใจจำนวนมากไม่เพียงพอที่เกิดจากการสัมผัส Dox, ลดการแสดงออกของ AMPK, บล็อกวงจรอุบาทว์ของการดูดซึมไขมันมากเกินไปใน ของกล้ามเนื้อหัวใจและชะลอการพัฒนาของ DIC (- นอกจากนี้ ผลลัพธ์ของเรายังชี้ให้เห็นว่าเซโรโทนินอาจทำหน้าที่เป็นสาขาเสริมของอินซูลินเพื่อควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด ซึ่งส่งระดับน้ำตาลในเลือดไปยังหัวใจและอวัยวะสำคัญอื่น ๆ ภายใต้สภาวะทางพยาธิวิทยา เซโรโทนินมีผลขัดแย้งต่อการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด ในด้านหนึ่ง มีปฏิกิริยากับอินซูลินเพื่อลดระดับน้ำตาลในเลือด ในทางกลับกันจะทำให้เนื้อเยื่ออื่นที่ไม่ใช่ตับและกล้ามเนื้อโครงร่างดูดซับกลูโคสและเพิ่มระดับน้ำตาลในเลือด สิ่งนี้ชี้ให้เห็นว่าการลดระดับซีรั่มส่วนปลาย เช่น การรักษาด้วยเบรวิสคาพีน อาจช่วยให้อวัยวะต่างๆ ใช้กลูโคสได้ นอกจากนี้ ผลการยับยั้งของ breviscapine ต่อความเป็นพิษต่อหัวใจยังขึ้นอยู่กับการเพิ่มประสิทธิภาพของการกินเซลล์อัตโนมัติของไมโตคอนเดรีย และการเปลี่ยนแปลงการเผาผลาญของหัวใจเพียงอย่างเดียวไม่สามารถนำไปสู่การกำจัดไมโตคอนเดรียที่สะสมในบริบทของการบาดเจ็บของหัวใจที่เกิดจาก Dox Breviscapine กระตุ้นให้เกิดการกินอัตโนมัติ ในร่างกาย เพื่อฟื้นฟูสภาวะสมดุลของไมโตคอนเดรียในกล้ามเนื้อหัวใจผ่านทางเดิน PINK1/Parkin ซึ่งช่วยลดความเป็นพิษต่อหัวใจที่เกิดจาก doxorubicin เมื่อพิจารณาว่าการเปิดใช้งาน autophagy เกี่ยวข้องกับการเกิดขึ้นและการพัฒนาของโรคต่างๆ Breviscapine อาจเป็นยาที่เหมาะกับโรคที่เกี่ยวข้องกับการกินเซลล์อัตโนมัติของไมโตคอนเดรีย ทำให้มีคุณค่าในการใช้งานทางคลินิกที่ดีมาก การศึกษาล่าสุดแสดงให้เห็นว่า breviscapine มีฤทธิ์ยับยั้งการเจริญเติบโตของเนื้องอกและพฤติกรรมทางชีวภาพของเซลล์เนื้องอก (- ผลการศึกษาครั้งนี้แสดงให้เห็นว่า Breviscapine สามารถป้องกันความผิดปกติของหัวใจที่เกิดจากด็อกโซรูบิซินในแบบจำลองเนื้องอกมะเร็งเต้านม และลดระดับของปัจจัยการอักเสบและการแทรกซึมของมาโครฟาจที่กดภูมิคุ้มกันโดยการกำจัดไมโตคอนเดรียที่เสียหาย ออกฤทธิ์ที่เสริมฤทธิ์ร่วมกับฤทธิ์ต้านเนื้องอกของด็อกโซรูบิซิน Breviscapine ช่วยลดการเติบโตของเนื้องอกโดยให้ข้อดีในการรักษาโรคมะเร็งแบบคู่ โดยป้องกันพิษต่อหัวใจของแอนทราไซคลิน Breviscapine ป้องกันพิษต่อหัวใจที่เกิดจากแอนทราไซคลิน และออกฤทธิ์ต้านมะเร็งแบบเสริมฤทธิ์ต้านแอนทราไซคลิน ทำให้มีคุณค่าในการใช้งานทางคลินิกที่ดี

 

รับทราบ

ผู้เขียนขอขอบคุณ W-SS สถาบันมะเร็งแห่งโรงพยาบาลในเครือมหาวิทยาลัยชิงเต่า ประเทศจีน สำหรับการเตรียมร่างต้นฉบับและการดูแลจัดการข้อมูล

 

คำชี้แจงความพร้อมของข้อมูล

ผลงานต้นฉบับที่นำเสนอในการศึกษาจะรวมอยู่ในบทความ /วัสดุเสริม- สามารถสอบถามข้อมูลเพิ่มเติมไปยังผู้เขียนที่เกี่ยวข้องได้โดยตรง

 

คำแถลงด้านจริยธรรม

การศึกษาที่เกี่ยวข้องกับผู้เข้าร่วมที่เป็นมนุษย์ได้รับการตรวจสอบและอนุมัติโดยคณะกรรมการจริยธรรมของโรงพยาบาลในเครือของมหาวิทยาลัยชิงเต่า ผู้ป่วย/ผู้เข้าร่วมให้ความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษรเพื่อเข้าร่วมในการศึกษานี้ การศึกษาในสัตว์ทดลองได้รับการตรวจสอบและรับรองโดยคณะกรรมการจริยธรรมของวิทยาลัยการแพทย์แห่งมหาวิทยาลัยชิงเต่า

 

ผลงานของผู้เขียน

M-JL และ W-SS ดำเนินการการทดลอง วิเคราะห์ข้อมูล และเขียนร่างต้นฉบับทั้งหมด Y-KZ วิเคราะห์ข้อมูลและเขียนร่างต้นฉบับ ปปป วิเคราะห์ข้อมูล QL วิเคราะห์และตีความข้อมูลของสัตว์ Y-ZG ทำการทดลองกับสัตว์ TY ทำการทดลองกับสัตว์ D-MX -ตรวจสอบและแก้ไขต้นฉบับ ผู้เขียนทั้งหมดอ่านและได้รับการอนุมัติขั้นสุดท้ายที่เขียนด้วยลายมือ.

 

เงินทุน

งานวิจัยนี้ได้รับทุนสนับสนุนเฉพาะจากหน่วยงานให้ทุนในสถาบันมะเร็งชิงเต่าและโครงการวิจัยประยุกต์หลังปริญญาเอกชิงเต่า (หมายเลข RZ2100005362)

 

ขัดผลประโยชน์

ผู้เขียนขอประกาศว่าการวิจัยได้ดำเนินการโดยไม่มีความสัมพันธ์ทางการค้าหรือทางการเงินใดๆ ที่อาจตีความได้ว่าเป็นความขัดแย้งทางผลประโยชน์

 

หมายเหตุของผู้จัดพิมพ์

การกล่าวอ้างทั้งหมดที่แสดงในบทความนี้เป็นของผู้เขียนแต่เพียงผู้เดียว และไม่จำเป็นต้องเป็นตัวแทนขององค์กรในเครือ หรือของผู้จัดพิมพ์ บรรณาธิการ และผู้วิจารณ์ ผลิตภัณฑ์ใดๆ ที่อาจได้รับการประเมินในบทความนี้ หรือการกล่าวอ้างที่อาจทำโดยผู้ผลิต จะไม่รับประกันหรือรับรองโดยผู้จัดพิมพ์

 

วัสดุเสริม

เนื้อหาเสริมสำหรับบทความนี้สามารถพบได้ทางออนไลน์ที่: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2022.930835/full#supplementary-material

อ้างอิง

 

  • Alexandre J. , Cautela J. , Ederhy S. , Damaj GL, Salem JE, Barlesi F. , และคณะ (2020). ความเป็นพิษต่อหัวใจและหลอดเลือดที่เกี่ยวข้องกับการรักษาโรคมะเร็ง: แนวทางเชิงปฏิบัติตามแนวทางโรคหัวใจและมะเร็งของสหรัฐอเมริกาและยุโรปแยม. รศ.หัวใจ 9 (18), e018403. 10.1161/จาฮา.120.018403 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Berger M., Grey JA, Roth BL (2009) ชีววิทยาขยายของเซโรโทนินแอนนู. สาธุคุณแพทย์ 60, 355–366. 10.1146/annurev.med.60.042307.110802 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • แบร์เทโร อี., แมค ซี. (2018) การเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึมในภาวะหัวใจล้มเหลวแนท. สาธุคุณคาร์ดิโอ. 15 (8), 457–470. 10.1038/s41569-018-0044-6 [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Carmean CM, Yokoi N., Takahashi H., Oduori OS, Kang C., Kanagawa A. และคณะ (2019) สารหนูปรับเปลี่ยนการเผาผลาญเซโรโทนินผ่านกลูโคโรไนเดชั่นในเบต้าเซลล์ตับอ่อนเช้า. เจ. ฟิสิออล. เอ็นโดคริโนล เมตาบ. 316 (3), E464–E74 10.1152/ajpendo.00302.2018 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • ช้าง WT, Lin YW, Ho CH, Chen ZC, Liu PY, Shih JY (2021) Dapagliflozin ระงับความเครียด ER และปกป้องความเป็นพิษต่อหัวใจที่เกิดจาก doxorubicin ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมโค้ง. สารพิษ 95 (2), 659–671. 10.1007/s00204-020-02951-8 [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Chen Y., Song Y., Du W., Gong L., Chang H., Zou Z. (2019) Macrophages ที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก: ผู้สมรู้ร่วมคิดในการลุกลามของเนื้องอกที่เป็นของแข็งเจ. ไบโอเมด. วิทยาศาสตร์ 26 (1), 78. 10.1186/s12929-019-0568-z [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Dewanjee S., Vallamkondu J., Kalra RS, John A., Reddy PH, Kandimalla R. (2021) การดูดเลือดอัตโนมัติในหัวใจเบาหวาน: เป้าหมายทางเภสัชบำบัดที่มีศักยภาพในภาวะคาร์ดิโอไมโอแพทีจากเบาหวานริ้วรอยแห่งวัย สาธุคุณ 68, 101338 10.1016/j.arr.2021.101338 [ผับเมด] [CrossRef[]
  • ดอร์น GW วันที่ 2 (2016) mitophagy ที่ขึ้นกับพาร์กินในหัวใจเจ. โมล. เซลล์ คาร์ดิโอ. 95, 42–49. 10.1016/j.yjmcc.2015.11.023 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Elinav E., Nowarski R., Thaiss CA, Hu B., Jin C., Flavell RA (2013) มะเร็งที่เกิดจากการอักเสบ: การครอสทอล์คระหว่างเนื้องอก เซลล์ภูมิคุ้มกัน และจุลินทรีย์แนท. สาธุคุณมะเร็ง 13 (11), 759–771. 10.1038/nrc3611 [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Gao J., Chen G., He H., Liu C., Xiong X., Li J. และคณะ (2017) ผลการรักษาของ breviscapine ในโรคหลอดเลือดหัวใจ: การทบทวนด้านหน้า. เภสัช 8, 289. 10.3389/fphar.2017.00289 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • เกรย์ เมกะวัตต์ (2012) วิวัฒนาการของไมโตคอนเดรียโคลด์สปริงฮาร์บ มุมมอง ไบโอล 4 (9), a011403. 10.1101/cshperspect.a011403 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Guo R. , Wu K. , Chen J. , Mo L. , Hua X. , Zheng D. , และคณะ (2013) ไฮโดรเจนซัลไฟด์จากภายนอกป้องกันการอักเสบและความเป็นพิษต่อเซลล์ที่เกิดจาก doxorubicin โดยการยับยั้งทางเดิน p38MAPK / NFκBในเซลล์หัวใจ H9c2เซลล์ ฟิสิออล. ชีวเคมี 32 (6), ค.ศ. 1668–1680. 10.1159/000356602 [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Hulst MB, Grocholski T., Neefjes JJC, van Wezel GP, Metsa-Ketela M. (2021) แอนทราไซคลีน: การสังเคราะห์ทางชีวภาพ วิศวกรรม และการใช้งานทางคลินิกแนท. แยง. ตัวแทน 39, 814–841. 10.1039/d1np00059d [ผับเมด] [CrossRef[]
  • ไอเยนการ์ NM, Gucalp A., Dannenberg AJ, Hudis CA (2016) กลไกของโรคอ้วนและมะเร็ง: สภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกและการอักเสบเจ.คลิน. อองคอล. 34 (35), 4270–4276. 10.1200/JCO.2016.67.4283 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • กัลยานารามาน บ. (2020) การสอนพื้นฐานของกลไกของพิษต่อหัวใจที่เกิดจากด็อกโซรูบิซิน: เราเห่าต้นไม้ผิดต้นหรือเปล่า? รีดอกซ์ไบโอล 29, 101394. 10.1016/j.redox.2019.101394 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Kim GH, Uriel N., Burkhoff D. (2018) การเปลี่ยนแปลงแบบย้อนกลับและการฟื้นตัวของกล้ามเนื้อหัวใจในภาวะหัวใจล้มเหลวแนท. สาธุคุณคาร์ดิโอ. 15 (2), 83–96. 10.1038/nrcardio.2017.139 [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Kitakata H., Endo J., Ikura H., Moriyama H., Shirakawa K., Katsumata Y. และคณะ (2022) เป้าหมายการรักษาสำหรับคาร์ดิโอไมโอแพทีที่เกิดจาก DOX: บทบาทของการตายของเซลล์กับ Ferroptosisนานาชาติ เจ. โมล. วิทยาศาสตร์ 23 (3), 1414. 10.3390/ijms23031414 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • โคลวิคซ์ เอสซี จูเนียร์, ปุโรหิต เอส., เทียน อาร์. (2013) เมแทบอลิซึมของหัวใจและอันตรกิริยากับการหดตัว การเจริญเติบโต และการอยู่รอดของคาร์ดิโอไมโอไซต์วงกลม ความละเอียด 113 (5), 603–616. 10.1161/CIRCRESAHA.113.302095 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • โคลวิคซ์ เอสซี จูเนียร์, เทียน อาร์. (2011) เมแทบอลิซึมของกลูโคสและการเต้นของหัวใจมากเกินไปคาร์ดิโอวาส ความละเอียด 90 (2), 194–201. 10.1093/ซีวีอาร์/ซีวีอาร์071 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • ลีวิส บีอี, บิงค์ลีย์ PF, ชาปิโร ซีแอล (2017) ผลกระทบต่อหัวใจของการรักษาด้วยแอนทราไซคลิน: มีหลักฐานอะไรบ้างและมีอันตรายที่อาจเกิดขึ้นหรือไม่? มีดหมอ อองคอล. 18 (8), e445–e456 10.1016/S1470-2045(17)30535-1 [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Li M., Sala V., De Santis MC, Cimino J., Cappello P., Pianca N. และคณะ (2018) การยับยั้งแกมมาฟอสโฟอิโนซิไทด์ 3 ไคเนสช่วยปกป้องจากพิษต่อหัวใจของแอนทราไซคลินและลดการเติบโตของเนื้องอกการไหลเวียน 138 (7), 696–711. 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.030352 [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Li M. , Yuan Y. , Sun W. , Zhang Y. , Lu Q. , Zou L. , และคณะ (2022) กลไกของ breviscapine ต่อความเป็นพิษต่อหัวใจที่เกิดจาก doxo rubicin โดยอาศัยการเผาผลาญคาง. สมุนไพร. ยา 53 (08), 2356–2367. 10.7501/j.issn.0253-2670.2022.08.0 [CrossRef[]
  • Li Z. , Zhang H. (2016) การเขียนโปรแกรมใหม่ของการเผาผลาญกลูโคส กรดไขมัน และกรดอะมิโนเพื่อการลุกลามของมะเร็งเซลล์ โมล วิทยาศาสตร์ชีวิต 73 (2), 377–392. 10.1007/s00018-015-2070-4 [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Liu H., Wang H., Xiang D., Guo W. (2017) มาตรการทางเภสัชกรรมเพื่อป้องกันพิษต่อหัวใจที่เกิดจากด็อกโซรูบิซินมินิรายได้แพทย์ เคมี. 17 (1), 44–50. 10.2174/1389557516666160621083659 [ผับเมด] [CrossRef[]
  • โลปาชุค จีดี, อัชเชอร์ เจอาร์, โฟลเมส ซีดี, ยัสวาล เจเอส, สแตนลีย์ WC (2010) เมแทบอลิซึมของกรดไขมันในกล้ามเนื้อหัวใจในสุขภาพและโรคฟิสิออล. สาธุคุณ 90 (1), 207–258. 10.1152/physrev.00015.2009 [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Lopaschuk GD, Karwi QG, Tian R., Wende AR, Abel ED (2021) การเผาผลาญพลังงานของหัวใจในภาวะหัวใจล้มเหลววงกลม ความละเอียด 128 (10), 1487–1513. 10.1161/CIRCRESAHA.121.318241 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • McGowan JV, Chung R., Maulik A., Piotrowska I., วอล์คเกอร์ JM, เยลลอน DM (2017) เคมีบำบัด Anthracycline และพิษต่อหัวใจคาร์ดิโอวาส ยาเธอ 31 (1), 63–75. 10.1007/s10557-016-6711-0 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • มันน์ ดีเอช, เมลเลอร์ อัล (2016) ไอโดในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก: การอักเสบ การต่อต้านการควบคุม และความอดทนเทรนด์อิมมูนอล 37 (3), 193–207. 10.1016/j.it.2016.01.002 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Murashige D., Jang C., Neinast M., Edwards JJ, Cowan A., Hyman MC, และคณะ (2020). ปริมาณการใช้เชื้อเพลิงที่ครอบคลุมโดยหัวใจมนุษย์ที่ล้มเหลวและไม่ล้มเหลวศาสตร์ 370 (6514), 364–368. 10.1126/science.abc8861 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Nhu NT, Li Q., Liu Y., Xu J., Xiao SY, Lee SD (2021) ผลของ mdivi-1 ต่อความผิดปกติของไมโตคอนเดรียของระบบประสาทและการตายของเซลล์แบบไมโทคอนเดรียในการบาดเจ็บที่ขาดเลือดและกลับคืนสู่สภาพเดิมหลังโรคหลอดเลือดสมอง: การทบทวนอย่างเป็นระบบของการศึกษาพรีคลินิกด้านหน้า. โมล โรคประสาท 14, 778569. 10.3389/fnmol.2021.778569 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Okaty BW, คอมมอนส์ KG, Dymecki SM (2019) ยอมรับความหลากหลายในระบบประสาท 5-HTแนท. สาธุคุณ Neurosci. 20 (7), 397–424. 10.1038/s41583-019-0151-3 [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Pan Y., Yu Y., Wang X., Zhang T. (2020) มาโครฟาจที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกในภูมิคุ้มกันของเนื้องอกด้านหน้า. อิมมูนอล. 11, 583084. 10.3389/fimmu.2020.583084 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • ห้างหุ้นส่วนจำกัดพูล, แมคคลาวด์ เคเอฟ (2021) Mitophagy ในการเกิดเนื้องอกและการแพร่กระจายเซลล์ โมล วิทยาศาสตร์ชีวิต 78 (8), 3817–3851. 10.1007/s00018-021-03774-1 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • แรนเดิล พีเจ, การ์แลนด์ พีบี, เฮลส์ CN, นิวส์โฮล์ม EA (1963) วงจรกรดไขมันกลูโคส บทบาทของอินซูลินและการรบกวนการเผาผลาญของโรคเบาหวานมีดหมอ 1 (7285), 785–789. 10.1016/s0140-6736(63)91500-9 [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Sangweni NF, Moremane M., Riedel S., van Vuuren D., Huisamen B., Mabasa L., และคณะ (2020). ผลการป้องกันโรคของพินโนเซมบรินต่อพิษต่อหัวใจที่เกิดจากโดโซรูบิซินใน ในหลอดทดลอง แบบจำลองเซลล์ H9c2ด้านหน้า. เภสัช 11, 1172. 10.3389/fphar.2020.01172 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • เซาตส์-ฟริดแมน ซี., เปอตีเพรซ เอฟ., คัลเดอโร เจ., ฟริดแมน WH (2019) โครงสร้างน้ำเหลืองในระดับอุดมศึกษาในยุคของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันโรคมะเร็งแนท. สาธุคุณมะเร็ง 19 (6), 307–325. 10.1038/s41568-019-0144-6 [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Sawicki KT, Sala V., Prever L., Hirsch E., Ardehali H., Ghigo A. (2021) การป้องกันและรักษาพิษต่อหัวใจของแอนทราไซคลิน: ข้อมูลเชิงลึกใหม่แอนนู. สาธุคุณเภสัช. สารพิษ 61, 309–332. 10.1146/แอนนูเรฟ-ฟาร์มทอกซ์-030620-104842 [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Shabalala S., Muller CJF, Louw J., Johnson R. (2017) โพลีฟีนอล พิษต่อหัวใจที่เกิดจากการกินยาอัตโนมัติ และด็อกโซรูบิซินวิทยาศาสตร์ชีวิต 180, 160–170. 10.1016/j.lfs.2017.05.003 [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Shao D. , Tian R. (2015) ตัวขนส่งกลูโคสในการเผาผลาญของหัวใจและการเจริญเติบโตมากเกินไปเปรียบเทียบ ฟิสิออล. 6 (1), 331–351. 10.1002/cphy.c150016 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • โซลาโร CR, โซลาโร RJ (2020) ผลกระทบของชีววิทยาที่ซับซ้อนและสภาพแวดล้อมระดับจุลภาคของซาร์โคเมียร์หัวใจในการใช้แอนติบอดีโทรโปนินที่มีความสัมพันธ์สูงเป็นไบโอมาร์คเกอร์ในซีรั่มสำหรับความผิดปกติของหัวใจเจ. โมล. เซลล์ คาร์ดิโอ. 143, 145–158. 10.1016/j.yjmcc.2020.05.010 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Sun Y., Ping Y., Miao S., Li Z., Pan C., Shen S., และคณะ (2022) การพัฒนาแบบจำลองการทำนายทางคลินิกแบบหลายตัวแปรสำหรับพิษต่อหัวใจที่เกิดจากไลโปโซมด็อกโซรูบิซินในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมผู้ใหญ่: การศึกษาแบบหลายศูนย์ย้อนหลังแอน. การแปล ยา 10 (10), 605. 10.21037/atm-22-1935 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Syahputra RA, Harahap U., Dalimunthe A., Nasution MP, Satria D. (2022) บทบาทของฟลาโวนอยด์ในฐานะกลยุทธ์การป้องกันหัวใจต่อพิษต่อหัวใจที่เกิดจาก doxorubicin: การทบทวนโมเลกุล 27 (4), 1320. 10.3390/โมเลกุล27041320 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • ทาเคมูระ จี., ฟูจิวาระ เอช. (2007). คาร์ดิโอไมโอแพทีที่เกิดจาก Doxorubicin จากกลไกของคาร์ดิโอพิษจนถึงการจัดการโครงการ คาร์ดิโอวาส โรค 49 (5), 330–352. 10.1016/j.pcad.2006.10.002 [ผับเมด] [CrossRef[]
  • ทิมม์ KN, มิลเลอร์ เจเจ, เฮนรี่ เจเอ, ไทเลอร์ ดีเจ (2018) การประยุกต์ใช้การเต้นของหัวใจด้วยคลื่นสนามแม่เหล็กไฮเปอร์โพลาไรซ์โครงการ นิวเคลียส แม็ก รีสัน. สเปกโตรสก์ 106-107, 66–87. 10.1016/j.pnmrs.2018.05.002 [ผับเมด] [CrossRef[]
  • เวชพงศา พ., เย ET. (2014). การป้องกันพิษต่อหัวใจที่เกิดจากแอนทราไซคลิน: ความท้าทายและโอกาสแยม. คอล. คาร์ดิโอ. 64 (9), 938–945. 10.1016/j.jacc.2014.06.1167 [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Venturini M. , Michelotti A. , Del Mastro L. , Gallo L. , Carnino F. , Garrone O. , และคณะ (1996) การทดลองทางคลินิกแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุมแบบหลายศูนย์เพื่อประเมินการป้องกันโรคหัวใจของ dexrazoxane เทียบกับการไม่มีการป้องกันหัวใจในสตรีที่ได้รับเคมีบำบัด epirubicin สำหรับมะเร็งเต้านมระยะลุกลามเจ.คลิน. อองคอล. 14 (12), 3112–3120. 10.1200/JCO.1996.14.12.3112 [ผับเมด] [CrossRef[]
  • วาตานาเบะ เอช., โรส มอนแทนา, อาโซ เอช. (2011) บทบาทของเซโรโทนินส่วนปลายต่อการเผาผลาญกลูโคสและไขมันสกุลเงิน ความคิดเห็น. ลิปิดอล. 22 (3), 186–191. 10.1097/MOL.0b013e3283462273 [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Wen L., He T., Yu A., Sun S., Li X., Wei J. และคณะ (2021). Breviscapine: การทบทวนพฤกษเคมี เภสัชจลนศาสตร์ และผลการรักษาเช้า. เจ. ชิน. ยา 49 (6), 1369–1397. 10.1142/S0192415X21500646 [ผับเมด] [CrossRef[]
  • วิลกินส์ HM, Weidling IW, Ji Y., Swerdlow RH (2017) รูปแบบโมเลกุลที่เกี่ยวข้องกับความเสียหายจากไมโตคอนเดรียในการเสื่อมของระบบประสาทด้านหน้า. อิมมูนอล. 8, 508. 10.3389/fimmu.2017.00508 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Wu L., Gao Y., Zhang S., Fang Z. (2019) ผลของการฉีดเบรวิสคาพีนต่อความดันโลหิตสูงในผู้ป่วยที่ได้รับความเสียหายจากไตที่เกิดจากความดันโลหิตสูง: การทบทวนอย่างเป็นระบบและการวิเคราะห์เมตาดาต้าด้านหน้า. เภสัช 10, 118. 10.3389/fphar.2019.00118 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Xia G. , Han Y. , Meng F. , He Y. , Srisai D. , Farias M. , และคณะ (2021). การควบคุมโรคอ้วนและโรควิตกกังวลซึมเศร้าซึ่งกันและกันผ่านวงจรประสาท GABA และเซโรโทนินโมล จิตเวชศาสตร์ 26 (7), 2837–2853. 10.1038/s41380-021-01053-w [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Xie S., Sun W., Zhang C., Dong B., Yang J., Hou M., และคณะ (2021). การควบคุมเมตาบอลิซึมโดยความเครียดจากความร้อนซึ่งกำหนดชะตากรรมของเซลล์ต่อภาวะเฟอร์โรพโตซิสเพื่อการรักษามะเร็งที่มีประสิทธิผลเอซีเอส นาโน 15 (4), 7179–7194. 10.1021/acsnano.1c00380 [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Yabut JM, Crane JD, Green AE, Keating DJ, Khan WI, Steinberg GR (2019) บทบาทใหม่ของเซโรโทนินในการควบคุมการเผาผลาญ: ผลกระทบใหม่สำหรับโมเลกุลโบราณเอ็นโดแคร์ สาธุคุณ 40 (4), 1092–1107. 10.1210/er.2018-00283 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • ยามาโมโตะ ต., ซาโนะ เอ็ม. (2022) การเผาผลาญกรดไขมันของกล้ามเนื้อหัวใจผิดปกติในภาวะหัวใจล้มเหลวนานาชาติ เจ. โมล. วิทยาศาสตร์ 23 (2), 996. 10.3390/ijms23020996 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Ye J., Gao M., Guo X., Zhang H., Jiang F. (2020) Breviscapine ยับยั้งการเจริญเติบโตและการแพร่กระจายของมะเร็งต่อมลูกหมากผ่านการควบคุมเส้นทาง PI3K / Akt ที่ใช้สื่อกลาง PAQR4ชีวการแพทย์ เภสัชกร. 127, 110223 10.1016/j.biopha.2020.110223 [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Zemdegs J., Quesseveur G., Jarriault D., Penicaud L., Fioramonti X., Guiard BP (2016) ความผิดปกติของการเผาผลาญที่เกิดจากอาหารที่มีไขมันสูงทำให้การทำงานของ 5-HT และพฤติกรรมคล้ายความวิตกกังวลในหนูลดลงบ. เจ. ฟาร์มาคอล. 173 (13), พ.ศ. 2538–2110. 10.1111/bph.13343 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]
  • Zhu Y., Pereira RO, O'Neill BT, Riehle C., Ilkun O., Wende AR, และคณะ (2013) Cardiac PI3K-Akt บั่นทอนการดูดซึมกลูโคสที่กระตุ้นอินซูลินโดยไม่ขึ้นอยู่กับการโยกย้าย mTORC1 และ GLUT4โมล เอ็นโดคริโนล 27 (1), 172–184. 10.1210/me.2012-1210 [บทความฟรี PMC] [ผับเมด] [CrossRef[]

 

 

แหล่งที่มา

แบ่งปันหน้านี้

บทความที่เกี่ยวข้อง

thThai