灯盏花素对心血管疾病的治疗作用：综述

对缺血/再灌注 (I/R) 的保护作用

I/R损伤常表现为内皮损伤加重，导致心肌细胞加速凋亡或死亡，这可以通过MI的大小来衡量（孔等人，2016; 余等人，2016）。研究表明，单独使用灯盏花乙素对心肌梗死大鼠心血管缺血的保护作用在心肌梗死大小和心肌细胞凋亡方面优于灯盏花素，且其作用具有剂量依赖性。林等人，2007）。心肌I/R损伤的发生已被证明涉及多种机制，包括干扰调节某些基因表达的特定途径以及激活相关ATP酶。一项研究表明灯盏花素可以对 MI I/R 损伤提供显着的保护作用，其机制可能涉及通过激活 PI3K/Akt/eNOS 信号通路抑制心肌细胞凋亡。王杰等，2015）。此外，另一项研究表明，灯盏花素可以抑制 IL-18 和 ICAM-1 的表达，从而保护肺部免受炎症级联反应的影响。王勇等，2013）。此外，灯盏花素的保护作用与清除氧自由基、降低心肌ICAM-I蛋白表达、增加Na(+)-K(+)-ATPase、Mg(心肌线粒体中的 2+)-ATP 酶、Ca(2+)-ATP 酶（贾等人，2008).

抗炎作用

炎症过程在 CVD 及其相关并发症的发生中发挥着重要作用（鲁帕雷利亚等人，2017）。动脉粥样硬化被认为是一种炎症性疾病（罗斯，1999）。许多生物因素，如炎症细胞因子、酶和其他介质已被证明与动脉粥样硬化的影响有关。沃尔什，2003）。已证明灯盏花素能够治疗冠心病并减少相关的炎症反应。一项比较缺血预处理与灯盏花素和单独缺血预处理的研究证明了观察到的灯盏花素的抗炎作用；联合治疗对新西兰兔心肌I/R过程中降低TNF-α和NF-κB的表达、减轻炎症损伤达到心肌保护作用效果较好。赵，2010）。同样，它还可以降低TNF-α和IL-6的表达，从而减轻大鼠I/R的损伤。龚等，2013).

抗凝作用

凝血系统与抗凝、纤溶系统动态相互作用，在生理止血中发挥重要作用。另一方面，这种相互作用也可能是多种疾病的共同点，即它可能有助于各种疾病的病理学，特别是心脏病、癌症和炎症。马克思，1982）。有证据表明，灯盏花素可以模拟内皮细胞的纤溶和抗凝作用，表现为诱导血栓调节蛋白（TM）的产生、下调细胞表面TM的表达以及抑制细胞中TM的释放。周等人，1992）。此外，另一项研究表明灯盏花提取物通过显着延迟凝血时间（CT）和凝血酶原时间（PT）、抑制血小板因子III（PF3）活性和减少优球蛋白溶解时间（ELT）来影响抗凝作用；此外，它还可以增强纤维蛋白溶解的活性（王等人，2003).

抗血栓作用

致病性血栓是急性临床动脉粥样硬化血栓性疾病的原因，例如急性冠状动脉综合征和缺血性中风。活化的血小板在致病性血栓的形成中起着至关重要的作用。在血小板活化过程中，血栓素A2（TxA2）、二磷酸腺苷（ADP）和凝血酶等特异性激动剂与血小板表面相应的受体结合。患有动脉粥样硬化血栓形成的患者受益于使用针对 TxA2（阿司匹林）和 ADP（P2Y12 抑制剂，如氯吡格雷、噻氯匹定）血小板激活途径的口服抗血小板药物。芬特尔，2012）。一项研究表明， 灯盏花 黄酮能显着抑制ADP、花生四烯酸（AA）和血小板活化因子（PAF）形成血栓。沉等人，2000）。同时，另一项研究表明，灯盏花乙素可通过剂量依赖的方式限制ADP诱导的大鼠血小板聚集率，从而预防血栓形成和血小板聚集，改善血液流变学特征。宋等，2011).

内皮保护作用

血管内皮细胞（VEC）对于内分泌系统和靶器官很重要。萨勒斯等人，2016）。 VEC 损伤可引起各种血管功能障碍，通常伴有内皮细胞损伤、氧自由基的产生和炎症细胞因子的释放。一项研究表明，灯盏细辛注射液（主要成分为灯盏花素）可通过抑制炎症反应，减轻TNF-α对心脏微VEC的损伤。张等人，2009）。同时，灯盏花素被证明对 ox-LDL 诱导的内皮细胞损伤具有保护作用，这可能与其抗氧化作用和抑制 NF-κB 激活有关。陈等人，2015）。血管内皮生长因子（VEGF）是生理和病理性血管生成中最有效的血管生成因子，在损伤后的修复过程中发挥着至关重要的一步。同样，另一项研究提示灯盏花乙素对缺血再灌注损伤后的VEC具有保护作用，其机制可能与VEGF的早期升高有关。林等人，2011).

心肌保护作用

当心肌细胞受到心脏手术、缺血再灌注损伤、糖尿病损伤、缺氧损伤等病理因素损伤时，其病理过程可能从最初的细胞水肿、变性、坏死演变为心肌肥厚和心肌纤维化。有几项研究阐明了灯盏花素的潜在心肌保护作用及其机制。一项研究表明，灯盏花素通过显着减少 LDH 渗漏、细胞内游离 Ca²⁺ 缺氧时心肌细胞的水平、凋亡和坏死（李等人，2004）。在糖尿病损伤的情况下，灯盏花素可能通过降低蛋白激酶C（PKC）和受磷蛋白（PLB）的表达以及增加蛋白磷酸酶抑制剂-1（PPI-1）的表达而对糖尿病心肌病产生保护作用。 Ca(2+)-ATP 酶 (SERCA-2) 和兰尼碱受体 (RyR)（王等人，2010）。在血管紧张素 II (Ang II) 诱导的心脏肥大情况下，研究表明灯盏花素可能仍具有通过破坏心肌细胞中 PKC-α 依赖性 ERK1/2 和 PI3K/AKT 信号传导来预防心脏肥大的潜力 体外 和老鼠 体内 (严等人，2010）。另一项研究还表明，灯盏乙素可以通过抑制心脏内皮-间质转化来预防异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化，这可能与Notch通路有关。周等，2014).

减少平滑肌细胞迁移和增殖

血管平滑肌细胞（VSMC）迁移和增殖是动脉粥样硬化发展的主要病理生理步骤。此外，调节 VSMC 增殖可能对血管疾病具有治疗作用。罗斯，1993）。凝血酶已被证明可诱导 VSMC 增殖。凝血酶受体存在于所有对凝血酶有反应的细胞类型中，包括血小板、内皮细胞和血管平滑肌细胞。此外，凝血酶受体拮抗剂可用作治疗剂，通过特异性抑制细胞增殖而具有价值。帕卡拉等人，2001）。有研究表明灯盏花素能显着抑制大鼠主动脉平滑肌细胞增殖诱导凝血酶。可能的机制是阻断凝血酶受体基因的表达（侯等人，2009）。此外，灯盏花素能明显抑制VSMC增殖，可能预防动脉粥样硬化，其机制可能部分是通过调节VSMC NF-κB活性来实现的。庞等人，2004）。此外，灯盏花素可以通过抑制 ERK1/2 MAPK 信号传导来改善高葡萄糖诱导的 VSMC 增殖和迁移。他等人，2012).

抗心脏重构作用

心室重构是病理修复、心室代偿和继发性病理生理反应的过程，伴随着心室心肌损伤相关的一系列大小、形状、壁厚和组织结构等参数的变化。一项研究表明灯盏花素可以通过改善心肌收缩和舒张功能来调节心力衰竭动物的心室重构。李，2011).

抗心律失常作用

灯盏花素已被证明可以对兔心脏和大鼠心室肌细胞产生某些特定的抗心律失常作用，尽管其作用背后的潜在机制尚不清楚，并且仍在研究中。一项研究表明灯盏花素可以减少跨壁复极色散（TDR）并降低除极早期（EAD）和尖端扭转型室速（Tdp）的发生率，从而降低肥厚兔心脏的室性心律失常的发生率。博等人，2011）。已经证明，心脏电活动依赖于心脏细胞膜上的离子通道的生理功能。然后，人们担心会影响心室肌细胞中的钾和钠电流。据观察，灯盏花素可以抑制钾电流（I_到）以浓度和电压依赖性方式（邓等，2008） 和我_钠 通道电流以浓度依赖性方式（唐等人，2009），这可能是其抗心律失常作用的重要机制。

降脂作用

降脂是CVD的常规治疗方法。一些临床研究表明灯盏花素可以降低血脂。然而，动物实验却得到了不同的结果。一项研究表明灯盏花素可以降低糖尿病大鼠的血脂水平（魏等人，2010）。另一项研究表明，它可以抑制内膜增生和动脉粥样硬化的进展，但不能降低血清胆固醇水平。楼和刘，2009）。此外，尚无研究解释其降脂作用的机制。

冠状动脉心脏疾病

冠心病是最常见的CVD类型，也是致命疾病之一。最新数据显示，2013年，冠心病导致814万人死亡，占全球总死亡人数的16.8%（GBD 2013 死亡率和死因合作者，2015 年）。目前，通过改变生活方式，如锻炼身体、健康饮食、治疗高血压以及药物治疗，包括抗血小板药物如阿司匹林、硝化甘油、β受体阻滞剂和他汀类药物，冠心病的发病率已在一定程度上降低。 。然而，这些药物也有一些不可避免的副作用。灯盏花素是一种补充药物，在中国几十年来一直与常规药物联合用于预防和治疗冠心病。它提供了很多好处；例如，与单独的常规治疗相比，它提高了治疗效果，并且有助于减少可能引起不良反应的几种药物的剂量（王成等，2015）。已经进行了大量随机对照试验来探讨灯盏花素对冠心病的作用。

在一项随机对照试验中，50 名稳定型心绞痛患者被随机分为两组，接受灯盏花素（40 mg/250 ml 0.9% 氯化钠，静脉滴注，每日一次）联合标准药物治疗（n = 25) 或单独使用标准药物 (n = 25) 14 天。结果显示，试验组心绞痛症状、心电图ST-T变化、动态心电图ST-T变化时间均较对照组有改善。此外，试验组的血液流变学指标，如全血粘度（WBV）、血浆粘度（PV）、纤维蛋白原（FIB）和血脂的改善均较对照组更为显着。张和张，2012）。同样，进行了另一项随机对照试验，测试灯盏花素对不稳定心绞痛患者的疗效，这些患者被随机分配在常规西药基础上每天接受 20 毫升灯盏花素治疗（n = 53）或单独使用传统西医（n = 51) 两周。结果表明，试验组硝酸异山梨酯的用量低于对照组，且试验组对心电图的疗效较好。此外，试验组的全血高粘度（WBHV）、PV、红细胞聚集指数、FIB、hs-CRP也低于对照组。尽管如此，研究人员并未发现两组之间的全血低剪切粘度和红细胞刚性指数存在显着差异。此外，本研究报告对照组有 4 例恶心和 1 例心悸，试验组有 3 例恶心和 2 例腹胀（沉等人，2014).

心肌梗塞 (MI)

MI，也称为急性心肌梗塞（AMI），是由于动脉粥样硬化斑块破裂形成血栓，导致流向心脏的血流受阻而引起的心脏病发作。门迪斯等人，2011）。一项研究报告称，1990 年至 2010 年间，全球心梗发生率有所下降（GBD 2013 死亡率和死因合作者，2015 年）。尽管通过早期有效的预防措施和干预措施，心肌梗死的发病率和死亡率已得到较大程度的控制，但心肌梗死患者的二级预防和康复仍存在一些问题。中医（CM）在这些方面显示出一些优势，例如改善生活质量（QOL）和降低不良事件发生率（旭峰等，2010; 段等，2012; 张玉华, 2014）。灯盏花素的几项临床研究报告了其对心肌梗死的影响。一项对照临床试验旨在观察灯盏花素对接受灯盏花素（60 mg/d）和常规治疗的 AMI 患者的疗效（n = 25）或单独进行常规治疗（n = 20) 为期 10 天。联合组患者的左心室射血分数（LVEF）、外周血管阻力和后心绞痛发生率与对照组患者相比有显着差异（顾TB等，2002）。同样，另一项随机对照试验针对 60 名经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 后接受常规药物和灯盏花素注射治疗的患者进行。结果显示，试验组心功能分级≤NYHA功能分级II级的比例（88.3%）高于对照组（61.7%）。此外，与对照组（21.7%）相比，试验组（6.7%）心脏不良事件（MI、心律失常、死亡）的发生率较低（杨和陈，2013）。另一项随机对照试验旨在观察灯盏花素对接受成功静脉溶栓治疗的 AMI 患者运动耐量的影响。 98 名患者被随机分配接受灯盏花素联合常规治疗或单独常规治疗 14 天。平板运动试验结果显示，第36天，联合组较对照组运动诱发心电图ST段压低的时间显着延长（≥0.1 mV），且ST段压低的持续时间明显缩短。 。然而，第14天没有显着差异。这意味着灯盏花素可能具有持续作用（王等人，2009).

高血压

高血压每年导致 780 万人死亡，占全球死亡总人数的 12.8%。 1980 年至 2008 年间，血压不受控制的人口规模已从 600 万增加到近 10 亿（门迪斯等人，2011）。血压不受控制不仅是导致冠心病和中风的主要原因，也是导致心力衰竭、慢性肾病等疾病的主要原因。保尔特等人，2015）。在东方和西方国家，草药与抗高血压药物相结合越来越多地被用作控制血压和相关并发症的综合疗法。恩斯特，2005; 王等人，2012）。一项临床试验研究了灯盏花注射液对老年原发性高血压患者肾功能的影响。结果表明，灯盏花注射液（主要成分为灯盏花素）（40ml，qd）具有与依那普利（20mg，qd）相似的抗高血压作用。此外，尿NAG和β₂灯盏花素组的-MG显着下降，这表明灯盏花素可能改善这些患者的肾小管功能（王，2000）。另一项随机对照试验旨在研究灯盏花素对急性高血压脑出血患者的疗效。患者均采用灯盏花素加常规西药治疗（n = 39）或单独常规西医（n = 39) 两周。灯盏花素组的血肿量、水肿面积和斯堪的纳维亚卒中量表（SSS）结果均明显优于对照组（施和丁，2009).

心律失常

在临床实践中，大多数心律失常的治疗方法都是有医学指征的。然而，AF，一种严重的心律失常（芒格等人，2014），仍然不容易解决。 AF 是心源性猝死的主要原因，占全球 CVD 死亡人数的一半（梅赫拉，2007）。尽管灯盏花素的抗心律失常作用已在多项动物研究中进行了研究，但临床试验还很少。一项由 30 名持续性房颤老年患者组成的病例系列，接受灯盏花素注射液（36 mg，静脉滴注，每日一次）2 周，报告治疗后患者心率从 115.4 ± 8.2 下降至 83.3 ± 7.6。报告的不良事件包括三例头晕，但均自行缓解（韩, 1999).

高脂血症

高脂血症是血液中脂质异常升高，通常指血清胆固醇和甘油三酯升高。高胆固醇和甘油三酯会增加患心血管疾病的风险。数据显示，如果血清胆固醇降低10%，40岁男性的心脏病患病率将在五年内降低50%（门迪斯等人，2011）。因此，有必要控制血清胆固醇和TGs的水平。动物研究发现灯盏花素可以帮助降低升高的血脂。还进行了一项临床研究，观察其对高脂血症患者的影响。结果显示，每日服用 25 毫克灯盏花素治疗两周后，总胆固醇 (TC)、LDL-c 和 TG 水平有所下降。相反，HDL-c 水平增加（余, 2011）。另一项试验研究了 36 名患有高脂血症的老年患者，他们接受灯盏花注射液（30 毫克，每日一次）2 周。得到了类似的结果（文和阮，2004）。另一项随机对照试验旨在研究灯盏花素对伴有高脂血症的不稳定型心绞痛患者的疗效。测试组和对照组均未接受他汀类药物治疗。试验组的血脂、WBV和PV结果显示出统计学上的显着差异。此外，测试组的心绞痛持续时间也减少了（彭和叶，2011).

病毒性心肌炎

病毒性心肌炎是由病毒感染引起的心肌炎症。它有助于心力衰竭的发展。目前，对症治疗是VMC的主要治疗方法，其他疗法，如静脉注射免疫球蛋白（IVIG）或草药尚未显示出任何基于证据的益处（罗宾逊等人，2005; 刘等人，2012）。多项研究已证明灯盏花素对 VMC 的影响。一项随机对照试验旨在研究灯盏花素注射液对 VMC 儿童每天注射 10 mg 灯盏花素的心率减速能力（DC，一种定量检测自主神经张力的技术）的影响。n = 30) 或 100 U 辅酶 A (CoA) 和 40 mg 三磷酸腺苷 (ATP) (n = 30) 2 周。结果显示，与对照组相比，灯盏花素组的 DC 显着升高。研究人员还发现，测试组的 CK-MB 下降幅度比对照组更明显（顾等，2014）。另一项研究报告了类似的结果；研究人员证明了TNF-α，一种可以反映心肌炎症程度的细胞因子。伦佐等人，2001），在灯盏花素组中明显下降（王和王，2009).

慢性心力衰竭

慢性心力衰竭通常发生在大多数心血管疾病的末期。流行病学调查显示，发达国家成人CHF患病率约为2%，我国为0.9%（顾等人，2002; 麦克默里和普费弗，2005）。尽管有30-40%的患者在CVD诊断后一年内死亡，但每年的死亡率低于10%。需要解决的关键问题是对QOL的影响，比如情绪障碍（国家临床指导中心，2010）。在一项随机对照试验中，100 名 NYHA III∼IV 期射血分数正常的心力衰竭 (HF-NEF) 患者被指导服用 40 mg/d 灯盏花素加常规药物或单独常规药物治疗 10 天。结果参数表明，测试组的 B 型利尿钠肽 (BNP) 下降更多。然而，测试组和对照组之间的 LVEF 和左心室舒张末期容积 (LVEDV) 没有差异。此外，试验组的气短、胸闷、乏力、无力等典型症状比对照组有很大改善（张芳, 2014）。一项随机对照试验在 126 名 NYHA II∼III 期患者中进行，这些患者被随机给予灯盏花素（50 mg，qd）与常规药物或单独常规药物治疗 2 周。结果显示，联合组的 LVEF 和 6 分钟步行测试（6 MWT）明显优于对照组（田, 2010）。另一项临床试验研究了 46 名 NYHA III∼IV 期严重心力衰竭患者，得到了类似的结果（李，2007).