缺血性脑卒中介导的细胞焦亡介导的免疫炎症反应及天然植物成分对细胞焦亡调节作用的研究进展

2.1.细胞焦亡的特点

2.2 细胞焦亡的分子机制

的形成 炎症小体 是损伤后细胞焦亡的关键物质，机体在损伤时可激活与病原相关分子模式（PAMPs）相关的模式信号和与损伤相关分子模式（DAMPs） [48]. 当信号刺激发生时，细胞内 启动子蛋白 核苷酸结合寡聚化结构域样受体 吡啶结构域 含有3（NLRP3）可以利用炎性小体接头分子ASC通过寡聚化招募大量的procaspase-1 [49]，炎症小体聚集蛋白的形成。Procaspase-1 是 caspase-1 的前体，正常情况下，procaspase-1 在体内以 酶原当刺激信号传递到 procaspase-1 时，它会通过自水解生成 P20 和 P10 亚基。该亚基首先形成 异二聚体 无法发挥作用，然后聚集形成 四聚体 促进 caspase-1 活性，导致 caspase-1 激活 [50]。当caspase-1被激活时，活性的caspase-1负责细胞膜孔的形成，并快速裂解细胞膜，形成炎症反应。同时，caspase-1还可以诱导IL-1β和IL-18的前体pro-IL-1β和pro-IL-18的产生，加速成熟过程。成熟的IL-1β和IL-18被释放到细胞外，从而募集更多的炎性体。炎症小体聚集后，炎症反应进一步加剧，组织损伤加重。 IL-1β从细胞中释放出来后，炎症因子随着淋巴液的流动扩散到邻近组织，进一步加剧炎症反应。大量IL-18的分泌引起Th1和Th2免疫反应，并刺激免疫反应发挥作用 [51].

2.3 非编码RNA参与IS中焦亡基因的表达

近年来，与焦亡发生相关的基因水平的调控机制也得到了充分发展。现代分子生物学研究表明，基因组的98%不参与编码蛋白质。长链编码RNA（lncRNA）是不具有蛋白质编码功能的RNA，因其长度超过200个核苷酸而得名。 [75], [76]。 然而，尽管 长链RNA 不具有编码蛋白质的功能，是体内表达量最多的基因，也是转录最保守的基因。参与机体重要的病理生理过程，特别是在再灌注损伤相关疾病中发挥重要作用 [77]研究表明，在小胶质细胞中，lncRNA-H19的表达水平与再灌注持续时间呈正相关 [78]. LncRNA-H19 的过表达通过促进下游信号分子 NLRP3/6 的表达并启动 GSDMD 发挥炎症作用 [79], [80], [81]. lncRNA-H19 能够激活 caspase 蛋白家族成员 [82]，导致线粒体功能障碍，参与炎症小体的激活，引起神经元损伤 [83]除了分子结构的调控外，lncRNA-H19还能募集更多的转录因子来调控mRNA的转录过程 [84]此外，lncRNA-H19 还可以促进 核运输 转录因子的过程，从而增加更多靶基因的特异性表达，并在发生时产生炎症级联网络 缺血 发生 [84]。因此，lncRNA-H19是一个强烈的危险信号 中国化学工业研究院 发生，抑制 H19 可能是一个潜在的 治疗 缺血再灌注损伤 [84]。在AIM2炎症小体介导的缺血再灌注损伤中，lincRNA MEG3/miR-485/AIM2轴在CIRI期间通过激活caspase1信号传导促进细胞焦亡，因此该轴可能是缺血再灌注损伤的有效治疗靶点。 是 [84]。 为了 免疫调节 小胶质细胞，Wang 等人。发现 LncRNA-Fendrr 可以保护 泛素化 并通过 HERC2 降解 NLRC4 蛋白并调节小胶质细胞焦亡 [85]Zhang 等发现 lncRNA NEAT1/miR-22–3p 轴可抑制细胞焦亡并减轻 CIRI 损伤 [86]。 IS后体外氧糖剥夺（OGD）损伤实验表明，OGD增加NOD样受体蛋白3（NLRP3）的表达，诱导NSC焦亡，并通过 高压氧疗法。上调的lncRNA-H19充当miR-423-5p的分子海绵，在OGD后靶向NLRP3以诱导神经干细胞（NSC）焦亡。因此，证实高压氧治疗通过抑制lncRNA-H19/miR-423-5p/NLRP3轴来保护NSC免于焦亡 [87]。 miR-21 是一种 微小RNA 与细胞焦亡发生密切相关的miRNA，研究表明miR-21能够特异性调控NLRP3蛋白，激活NLRP3蛋白，刺激NLRP3分泌，并通过NF-κB信号通过炎症反馈通路在巨噬细胞中表达 [88]。 miR-21除了激活NLRP3外，还可以调节下游caspase-1的激活，促进IL-1β的分泌，促进细胞焦亡的发生。当miR-21缺陷时，NLRP3调控的caspase-1通路的表达显着降低。因此，miR-21的表达水平也是调控细胞焦亡发生的关键环节 [89], [90]。现代分子生物学研究表明，miR-214-3p具有caspase-1的结合位点，可以特异性结合caspase-1的发生，从而调节炎症反应，增加细胞焦亡的发生率 [91].

细胞焦亡的分子机制总结如下 图。1.

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图。1。焦亡的分子机制（焦亡的机制包括经典炎症小体途径和非经典炎症小体途径。经典炎症小体途径由DAMPs或PAMPs触发。非典型炎症小体途径由细胞外革兰氏阴性菌的LPS触发）或死亡刺激。触发后，通过一系列分子间相互作用触发细胞焦亡。 侧向阻力系数：Toll 样受体； GSDM：Gsdermin； NLRP3：核苷酸结合寡聚化结构域样受体 吡啶结构域 包含3；DAMP：损伤相关分子模式；PAMP：病原体相关分子模式）。

2.4 细胞焦亡与其他细胞损伤的关系

脑缺血再灌注损伤的发生机制有很多，已知的机制与炎症反应、钙通道障碍、线粒体功能受损、自噬等多种机制有关，而细胞焦亡参与了脑缺血再灌注损伤的各个环节，与其他损伤密切相关。

细胞焦亡与凋亡都属于细胞死亡的一种方式，但二者有着本质的区别，凋亡是生理性的细胞死亡方式，而细胞焦亡往往伴随机体损伤后的病理性细胞死亡 [92]。自噬是广泛存在于生物体中的一种自噬现象 真核细胞。自噬一般分为三种类型，即分子伴侣介导的自噬、微自噬和巨自噬。目前关于巨自噬的研究较多 [93]自噬是细胞正常代谢过程中不可缺少的一部分，自噬抑制可导致有害物质在组织、器官或细胞内蓄积，而自噬过度激活则会破坏细胞内重要细胞器和必需蛋白质，引发自噬性凋亡 [94].

细胞焦亡和自噬有着千丝万缕的联系。正常情况下，体内自噬和细胞焦亡的发生处于动态平衡状态。当身体对外部刺激产生炎症反应时，自噬和细胞焦亡之间的平衡就会被破坏 [95]。例如，NF-κB 是 信号转导通路 参与许多信号转导 信号通路 来实现信号传导。研究发现，在敲除 NF-κB 基因的 IS 小鼠中， 米托 活性受到抑制，自噬水平增强。 NF-κB信号激活途径是大量刺激激活NF-κB诱导的激酶，从而激活IκKα、IκKB和IκKγ三聚体，导致IκB磷酸化和降解，最终激活NF-κB信号通路。激活后，NF-κB进入细胞内并与其相应的DNA受体特异性结合，从而刺激炎症因子的转录，促进炎症因子TNF-α、IL-1β和IL-6的大量表达。研究表明，NF-κB信号通路参与调节关键焦亡蛋白NLRP3转录前和转录后水平的激活，从而诱导焦亡。大量表达的炎症因子可能诱发体内炎症级联反应，诱发细胞焦亡，进一步扩大炎症反应，从而加重脑损伤 [96], [97], [98].

2.5. IS 涉及的焦亡和炎症机制

炎症级联反应存在于 IS 的各个阶段 [99]在IS的早期阶段，大脑血流减慢， 中性粒细胞 坚持 內皮細胞 缺血血管，并开始最初的急性炎症反应 [100]随着脑缺血后再灌注的发生，外源性炎症因子、炎症细胞及炎症因子通过血脑屏障，产生再灌注后缺血的二次效应，导致大量氧化因子的释放及 自由基此时， 脑组织 逐渐大量激活并产生更多 炎症介质这类炎症介质可以过度激活脑组织内皮细胞，产生大量的 组织因子 积累氨基酸的毒性。这进一步加剧了氧化因子、自由基的释放 一氧化碳并激活炎症反应相关信号通路，如 NF-κB、Toll 样受体和 Nod 样受体 (NLR) [101], [102]。比如NLRs，研究表明NLRs有23个家族成员，主要表达于细胞胞浆中，在机体先天免疫反应中发挥关键作用。 NLR 家族的成员 Nalp1、Nalp3、Nalp5 和 Ipaf 能够通过 衔接蛋白 ASC，引发一系列炎症反应，并介导细胞焦亡 [103], [104]。 NLRP3是炎症因子的重要组成部分。 NLRP3包含三个结构域：PYD、NACHT和LRR，可以用LRR-NACHT-PYD：PYD-CARD：CARD-CARDC表示spase结构域。它对内源性损伤的各种信号做出反应，因此NLRP3炎症小体的激活被认为是细胞焦亡的主要类型 [105], [106], [107].

炎症小体是身体收到感染或细胞损伤信号后组装的蛋白质复合物，是招募和激活 caspase-1 前体的平台。启动子蛋白NLRP3可以使用炎性小体接头分子ASC通过寡聚化招募大量的procaspase-1 [108]。 Procaspase-1是caspase-1的前体，活性的caspase-1负责快速裂解细胞，激活并释放细胞外IL-1β和IL-18，进一步加剧炎症反应。因此，焦亡的发生与炎症反应的出现和炎症小体的形成密切相关。脑缺血再灌注损伤的发生与细胞焦亡和炎症反应的相互作用更为密切 [109], [110]特别是在中枢神经系统，星形胶质细胞诱导小胶质细胞的活化和增殖，产生大量的炎症介质，这些炎症介质可以激活内皮细胞，产生多种组织因子，增加 兴奋性氨基酸并推动释放 一氧化氮 和氧自由基。上述物质进一步导致NF-κB、JNK2/STAT3等多种炎症信号转导通路的激活，促进NLRP1、NLRP3等炎症小体的组装。激活的caspase-1诱导细胞焦亡，扩大炎症反应，加重脑缺血再灌注损伤 [111], [112]有研究发现，与野生型小鼠相比，AIM2小鼠脑内AIM2和IL-1β的水平 基因敲除小鼠 脑缺血再灌注后脑缺血再灌注显着减轻，梗塞体积显着缩小， 神经功能 评分也显著改善。抑制AIM2炎症小体的激活可以在一定程度上抑制细胞焦亡的发生，从而减轻缺血性脑损伤 [113]因此，细胞焦亡在脑缺血再灌注损伤过程中起着重要作用，NLRP3炎症小体是细胞焦亡途径中的关键蛋白，抑制其表达可同时抑制下游细胞焦亡途径相关蛋白的表达，限制炎症反应，减轻脑缺血再灌注损伤。

2.6。 IS后焦亡和线粒体损伤介导氧化应激损伤

线粒体主要参与细胞的有氧呼吸，是有氧呼吸发生的场所。线粒体为细胞间的正常信号传递和神经细胞的信号转导提供了电离基础 [114]。线粒体损伤大多是由异常引起的 线粒体代谢 和氧化损伤 [115]研究表明，脑缺血再灌注损伤与线粒体功能障碍密切相关 [116]氧化应激作为氧化损伤发生的关键，与细胞焦亡密切相关 [117], [118]氧化应激更可能表现在脑组织损伤中，尤其是在脑缺血和 再灌注损伤 脑缺血后 [119]。当身体受到外界有害物质的攻击时，细胞会分泌大量的 活性氧 和 活性炭，破坏了氧化与抗氧化的平衡，导致一系列氧化损伤反应 [120]。大部分ROS是由线粒体分泌的 [121]当机体受到外界刺激或发生内源性损伤时，机体通过诱导高水平的ROS刺激核苷酸与NLRP3结合，激活炎症小体蛋白复合物。当ROS过度激活时，机体信号通路的正常顺序被打乱，导致遗传物质、蛋白质以及细胞内各种细胞器（包括线粒体）的破坏。当细胞内线粒体等各种细胞器受损时，细胞营养代谢异常，ROS可进一步加重细胞的损伤 血管内皮 并引起干扰 微循环 在大脑中。大脑血脑屏障通透性障碍导致 细胞粘附分子，从而加重脑损伤 [122]。 同时， 氧化应激 导致细胞逐渐表现出细胞死亡模式，其特征是增加 细胞膜通透性 以及细胞内容物的释放——细胞焦亡 [120]因此，细胞焦亡和线粒体损伤均参与了脑缺血再灌注损伤的病理过程。有报道指出，线粒体运动相关蛋白Drp1是线粒体维持正常生理功能所必需的关键蛋白 [123]。当 Drp1 表达增加时，可以抑制 线粒体裂变 过程，降低细胞焦亡的程度，从而减缓损伤的发生 [124]。当机体受到多种内源性和外源性损伤刺激时，体内信号通路的调节过程会发生变化。表现为Drp1分泌减少、线粒体损伤、线粒体功能障碍以及细胞凋亡和焦亡增多，导致体内多种疾病的发生 [125]。最近的研究表明，脑缺血/再灌注损伤期间线粒体功能障碍会诱导 NLRP3 炎症小体激活 [126]. 线粒体 解偶联蛋白2 (UCP2) 缺乏会加剧 CIRI 后的脑损伤，新研究表明，UCP2 缺乏会在体内和体外高血糖诱发的 CIRI 加重后增强 NLRP3 炎症小体活化。UCP2 可能是高血糖诱发的 CIRI 恶化的潜在治疗靶点。UCP2 缺乏还会在体内和体外增强神经元中的 NLRP3 炎症小体活化和 ROS 生成 [127]. 脂联素 是一种脂肪源性激素，具有广泛的抗氧化和抗炎作用。脂联素肽通过调节 AMPK/GSK-3β 减轻脑缺血再灌注损伤后的氧化应激和 NLRP3 炎症小体激活 [128]。因此，在IS中，细胞焦亡的发生与线粒体损伤有着密切的关系，并且两者之间存在密切的相互作用。

2.7. 氧化应激/亚硝化应激介导IS后的细胞焦亡

氧化/亚硝化应激和 神经炎症 是关键 病理过程 脑缺血再灌注损伤，介导缺血性中风期间的神经元损伤、血脑屏障损伤和出血性转化 [129], [130]。一氧化氮 (NO) 和 过氧亚硝酸盐 (ONOO-)是CIRI中典型的RNS [130], [131]. 有 3 种异构体 一氧化氮合酶: 内皮一氧化氮合酶 (eNOS)产生低浓度NO并具有生理功能；尽管 神经元型一氧化氮合酶 （nNOS）和 诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 产生高浓度的一氧化氮，从而诱发炎症并增加血脑屏障的通透性 [132]. ROS/RNS 的过量产生会形成压力性微环境，并引发一系列细胞信号级联反应，从而导致炎症、血脑屏障通透性过高、 脑水肿 以及神经细胞死亡 [133], [134]. 过氧亚硝酸盐介导 DNA链 打破并激活 核酶 聚（ADP-核糖）合酶（PARS），也称为聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）或聚（ADP核糖） 转移酶 (pADPRT)。ONOO-可以直接激活PARP [135]，体内外实验证明了ONOO-/PARP信号通路在缺血性脑损伤中的作用。体内实验表明，NOS 缺陷小鼠在缺血性中风动物模型中显示出较少的 PARP 激活。体外实验表明，ONOO 供体而非 NO 供体在培养的 C6 中显着诱导 PARP 激活 神经胶质瘤细胞. 基因破坏 或沉默PARP可显著降低 脑梗塞面积，缓解 神经毒性，保护神经血管单位并改善神经系统结果 [136], [137], [138]。研究发现ROS/RNS可能是CIRI过程中炎症小体的激活剂 [139]炎症小体是小胶质细胞胞浆中的多蛋白复合物，其中NOD样受体3（NLRP3）是研究最广泛的一种。NLRP3触发并激活caspase-1，激活IL-1β和IL-18并将它们释放到 细胞外空间，促进炎症的发展 [140]。体内实验表明，NLPR3敲除小鼠的脑梗塞面积和血脑屏障损伤均低于野生型小鼠。进一步实验表明NLRP3可以介导IL-1β的释放并增加脑微血管内皮细胞的通透性 [141]. 核因子 E2 相关 因素 2 (Nrf2) 调节细胞抗氧化反应，在氧气和葡萄糖剥夺条件下，Nrf2 抑制 BV2 小胶质细胞中 ROS 介导的 NLRP3 产生 [142]。研究发现氧化/亚硝化应激诱导过氧亚硝酸盐的形成，这可能是 caspase1/炎症小体激活的关键触发因素 [143]。因此，ROS/RNS介导的炎症小体可能是缺血性脑损伤的潜在治疗靶点。

此外，ROS/RNS 介导 Toll 样受体的激活。目前的研究表明，Toll 样受体 (TLR) 作为一种先天性受体已被广泛研究。 免疫受体和TLR4/2在脑中得到更多研究 缺血性损伤. TLR4 可介导IL-1β、MMP-9、iNOS、COX-2的表达，加重氧化应激引起的脑损伤 [144]。 TLR4抑制剂的应用 E5564 表明它可以发挥 神经保护 通过抑制小胶质细胞的激活和ROS的产生来发挥作用 [145]。 IS后，TLR4缺陷小鼠的梗死面积明显小于野生型小鼠 [146]。 TLR4也参与后IS 神经发生. 正电子发射断层扫描 研究表明，TLR4 缺陷小鼠的 IS 神经发生增强并抑制炎症反应 [147]此外，在体实验研究表明，抑制TLR2/4/NF-κB信号通路对调节氧化应激、炎症反应、保护缺血脑组织具有一定作用 [148].因此，TLR4/2可能成为缺血性脑损伤的治疗靶点。

3.1. 细胞焦亡和神经元

缺血后，中心缺血区域短时间内发生坏死，死亡细胞释放危险信号，如 HMGB1蛋白, 热休克蛋白, 过氧化物酶 家族蛋白等。这些危险信号分子与 模式识别受体， 形式 炎症小体启动先天免疫反应，并导致神经元死亡 [162], [163]研究证实，脑缺血可导致NLRP1和 NLRP3 在缺血脑组织和神经元中，NLRP1的激活主要存在于神经元中 [164]。使用Caspase-1抑制剂或免疫球蛋白制剂可以减弱原代皮质神经元中NLRP1和NLRP3的表达，并减少神经元的大小。 脑梗塞,其机制可能与抑制NF-κB及MAPK通路激活有关 [164]。在 IS 小鼠中，Li 等人。 [165] 发现脑缺血第3天，神经元胞浆、核及 线粒体膜 发生，Caspase-1、GSDMD 和 IL-1β 的表达显著增加。Caspase-1 抑制剂 Vx765 能抑制细胞焦亡，促进缺血区域神经元存活，改善 脑功能障碍 在小鼠中。Liang 等人 [166] 发现长非编码RNA母源表达基因3（MEG3）通过激活AIM2/Caspase-1通路促进细胞焦亡和炎症反应，导致脑缺血再灌注损伤。 MEG3基因敲除可抑制MEG3基因的表达 目标2、Caspase-1、GSDMD等蛋白，减轻缺血性脑损伤，提示MEG3可能是缺血性脑卒中的有效治疗靶点。

3.2. 细胞焦亡和星形胶质细胞

星形胶质细胞数量最多 神经胶质细胞 在里面 中枢神经系统 参与血脑屏障的形成、调节神经元代谢和稳定细胞间通讯 [167]。 IS后，显着的病理变化是反应性的 星形胶质细胞增生 和神经胶质疤痕，促进缺血性损伤后早期的神经元可塑性 [168]。人们普遍认为，当 海马体 是缺血并且 缺氧， 这 抗氧化能力 海马体的功能会减弱，大量炎症因子可能被释放，从而加重海马体的损伤 [169]。局灶性脑缺血后三（3）小时 SD大鼠，缺血区出现IL-1β样免疫反应阳性细胞，主要是灭活的星形胶质细胞。直至缺血后2个月，缺血半球仍可检测到阳性细胞，尤其是坏死灶周围，且活化程度越高 [170]. 激活的星形胶质细胞可以诱导释放 肿瘤坏死因子、白细胞介素、生长因子等炎症因子或神经元毒性介质，导致神经元损伤 [171]NLRP2主要在星形胶质细胞中表达，在神经元和小胶质细胞中几乎不表达。小鼠脑缺血模型及缺氧缺糖后，星形胶质细胞中NLRP2表达明显上调，沉默NLRP2可减轻缺氧缺糖诱导的细胞焦亡 [172]另一项研究发现，在体外脑缺血模型中，氧糖剥夺导致NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β和IL-18增加，星形胶质细胞存活率降低。 组蛋白 是一种酮化合物，分离自 中草药体外和体内实验均表明，Hispidulin 能够抑制 NLRP3 介导的细胞焦亡，发挥脑保护作用，其机制与激活 AMPK/GSK-3β 信号通路 [173]。孟等人。 [174] 研究发现大鼠脑缺血再灌注后NLRP6表达在48h达高峰，星形胶质细胞缺氧缺糖后NLRP6及其活化产物生成增多，沉默NLRP6可降低ASC及Caspase-1，减少炎症因子释放，增加神经元活性 [175]因此，针对星形胶质细胞炎症小体活化的干预措施可能为IS的治疗提供新的思路。

3.3.焦亡和小胶质细胞

小胶质细胞是与生俱来的 免疫细胞 中枢神经系统和缺血性中风后最早激活的细胞 [176]在脑缺血损伤急性期，小胶质细胞快速迁移至病灶部位并分泌炎症因子和细胞毒性物质，加重组织损伤 [177]。在慢性期，小胶质细胞可以产生抗炎细胞因子和生长因子，以促进 组织修复 和改造 [178]。研究发现小胶质细胞焦亡在缺血性脑损伤中发挥重要作用。当小胶质细胞缺氧和缺糖3小时时，NLRC4是第一个显着增加的炎症小体，而NLRP1、NLRP3和AIM2直到缺氧缺糖6小时后才显着增加。沉默NLRC4可减少GSDMD、IL-1β和IL-18的产生，抑制小胶质细胞焦亡 [179]。徐等人。 [180] 报道称，驱动受体 1 (TREM-1) 表达于 骨髓细胞 脑缺血再灌注后小胶质细胞中TREM-1的表达可激活NLRP3/Caspase-1介导的细胞焦亡通路，诱发神经炎症反应。抑制TREM-1可减轻小胶质细胞焦亡和神经损伤。Li et al. [181] 证实脑缺血后环磷酸鸟苷-腺苷合酶（cGAS）的表达上调并激活AIM2炎症小体诱导小胶质细胞焦亡。 cGAS拮抗剂A151可抑制AIM2激活和小胶质细胞焦亡，显着减少脑梗塞体积，减轻神经损伤。上述研究表明小胶质细胞焦亡及其介导的神经炎症反应可能是导致缺血性脑损伤的重要机制。抑制小胶质细胞的神经毒性作用可能是治疗缺血性中风的新策略。

3.4. 细胞焦亡和内皮细胞

内皮细胞构成血脑屏障的第一道屏障，为 克劳丁, 粘附分子 和 细胞外基质 [182]。脑缺血期间，免疫炎症反应和氧化应激会损害 內皮細胞 破坏血脑屏障的完整性，导致血管源性水肿、出血性转化和死亡率增加 [183], [184]。脑缺血后，NLRP3在神经元、小胶质细胞和血管内皮细胞中表达上调，沉默NLRP3基因可以减少小鼠脑梗死体积 大脑中动脉 缺血并降低血脑屏障的通透性 [185]。王等人。 [186] 证实脑缺血可诱导微血管内皮细胞焦亡，加重缺血再灌注损伤。他们还发现过氧化物酶体增殖激活受体γ辅激活因子1α（PGC-1α）的激活可显著降低焦亡相关蛋白的表达，增加ZO-1和 闭合蛋白 脑微血管内皮细胞中的蛋白质，从而保护血脑屏障的完整性。此外，研究发现，脑微血管内皮细胞焦亡可能会增加IS术后出血的可能性，导致严重并发症，如 脑溢血 [187].

脑缺血与细胞焦亡之间的关联总结于 图 2.

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图 2。 IS后血管神经元焦亡机制综述【血管神经元（由小胶质细胞、星形胶质细胞、神经元、神经元组成）焦亡的分子机制 血管内皮细胞，周细胞）在 IS 之后。IRF： 干扰素调节因子;干扰素： 干扰素; CASP：半胱天冬酶； GPX4：谷胱甘肽过氧化物酶4]。

5.1. 天然植物成分

天然植物成分的主要结构如图所示 图 3.

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图 3。天然植物的主要结构成分。

5.2.天然植物提取物